Kan yaşamımız için gerekli en önemli sıvı. Yetişkin bir insanda 5 litre kadar bulunan bu sıvı, yalnızca dokulanmız ve organlarımızın gereksinim duyduğu oksijeni taşımakla ve vücudumuzu metabolizma artıklarından arındırmakla kalmıyor, bizi dış düşmanlara karşı koruyan farklı işlevlere sahip, farklı türden hücreleri de içinde taşıyor. Yaşam veren ve koruyan bu sıvı, kalp tarafından karmaşık bir atar ve toplardamar sistemi içinde dolaştırılıyor. Bu sistem, tüm dokularımızdaki hücrelere * gereksinim duydukları besinleri de iletiyor. Ellerimizin üzerinde, kollarımızın içinde görebildiğimiz damarlar, aslında bu karmaşık sistemin önemsiz bir bölümü. Bu ana damarlarla taşınan kan, büyük bir kılcal damarlar ağıyla dokulara dağılıyor. Yetişkin bir insanın vücudundaki tüm damarları uç uca eklesek elde edeceğimiz uzunluk en az 160.000 km olurdu. Bir başka deyişle,
bedenimizde dolanan kan aslında dünyayı 4 kez dolanıyor. Kanımızdaki kalabalık bir "işçi ordusu", içindeki hemoglobin molekülü sayesinde oksijeni, dokulara ileten ve alyuvarlar ya da kırmızı kan hücreleri diye de tanınan eritrositler. Kandaki acil ilkyardım ekipleriyse "pıhtı pulcukları" ya da trombosit olarak adlandırılan, bir kesiğe ya da yaraya kalabalık gruplar halinde yığılarak akıntıyı tıkayan hücreler. Kanımız ayrıca farklı sınıflara ayrılmış güçlü bir ordunun askerleriyle de dolu. Üzerlerindeki almaçlar sayesinde vücuda giren istilacıları belirleyip bu bilgileri hafızalarında tutan akyuvarlar (lökositler) ve benzeri savunma hücreleri, yabancı organizmaları yutarak ya da taşıdıkları çeşitli silahlarla yok ediyorlar.
Yaşam sıvımızı pompalayarak sürekli olarak vücudumuzda dolaştıran kalp, içi boş bir kas. Kastan oluşmuş septum denen bir duvar, kalp boşluğunu yukarıdan aşağı bölerek, kalbi sağ ve sol bölümlere ayırır. Her iki tarafta iki kapak bu bölümleri iki odacığa böler: yukarıda bir kulakçık ve aşağıda bir karıncık. Kalp kası kasıldığında kanı önce kulakçıklardan, sonra karıncıklardan dışarı atar. Akciğerlerden gelen oksijenlenmiş kan, akciğer toplardamarlarından geçerek sol kulakçığa, oradan sol karıncığa geçer; sonda da aort yoluyla vücudun her yerine dağılır. Vücuttan gelen oksijeni alınmış kan, ana toplardamar yoluyla sağ kulakçığa, oradan sağ karıncığa geçer; sonra akciğer atardamarlarıyla yeniden oksijenlenmek üzere akciğere gider. Dinlenme sırasında kalp dakikada 60 ila 80 kez atar; bu sayı egzersiz sırasında ya da heyecanlandığında dakikada 200'e kadar çıkabilir.
Kanın renklendirilmiş taramalı elektron mikroskobuyla alınmış görüntüsünde kırmızı ve beyaz hücrelerle, pıhtı pulcukları görülüyor. Kırmızı kan hücreleri "eritrosit", her iki yüzeyi de, karakteristik içe doğru çökmüş görüntüleriyle ve yüksek sayılarıyla hemen belli oluyor. Bu hücreler hemoglobin adlı kırmızı bir pigment içeriyorlar. Okisjen hemoglobine bağlanarak dokulara ulaşıyor. Görüntüde sarı küreler biçiminde izlenen akyuvarlarlar "lökositler" yüzeylerinde ipliksi yapılar bulunan küre biçimli hücreler. Bunlar vücudun bağışıklık tepkisinde önemli rol oynuyorlar. Pulcuklar (pembe) kan pıhtılaşmasında önemli rol oynayan görece küçük hücreler.
eritrositler), beyaz küreler (lökositler ve lenfo-sitler), trombositler olarak üç gruba ayırabiliriz, itrositlerin başlıca görevi dokulara oksijen ta-.şırmak ve dokuda yakılan oksijenin atığı olan kar-bondioksiti dışarıya atılmak üzere akciğerlere ta­şımaktır. Eritrositler disk şeklinde göbek kısmı riye doğru basılmış son derece esnek hücre­dir. Esnek yapıları eritrositlerin en küçük do­ya kadar gidebilmesine ve en ince damarlar nde bile dolaşabilmesine olanak sağlar. Beyaz reler çeşit çeşit. Kabaca lökositler ve lenfosit-diye ayırabiliriz. Lökositler parçalı çekirdek-i olan hücreler, eosinofiller, bazofiller, makro-lar, monositler diye gruplanabilir. Bunlar ve trositler köken olarak aynı soydan gelen hüc-er. Bu grup hücrenin temel fonksiyonu, mik-ropları tanıyıp fagosite ederek ya da salgılarıyla eritmek. Lenfosit grubu beyaz küreler, lökosit ubu hücrelerle aralarında uzak akrabalık bu-nmasına karşın ayrı bir soydan gelirler. Bu creler bağışıklık sisteminin temel hücreleridir, as fonksiyonları mikropları ve vücuda yabancı r şeyi tanımak, bunları unutmamak ve ileriki manlarda tekrar karşılaşırlarsa hatıralarına yanarak hemen yanıt vermek (hafıza hücrele-ve yabancıyla savaşmaktır. Bu hücreler bizi, bize yabancı her şeye karşı savunurlar. Yabancı her şey deyimiyle kastedilen, yabancı mikroplar, başka insanlara ait doku ve yapılar ve yabancı her şey. Bu fonksiyonlarını yabancıya yapışıp onu tahrip edecek maddeler salgılayarak (hücre­sel immû'nite) (başlıca T lenfositler olarak bili­nen bir alt grubun işidir) ya da yabancıya ait ya­pıları tanıyıp onlara karşı salgılar üreterek uzak­tan uzağa onları tahrip etmek suretiyle (humoral immünite) (başlıca B lenfositler olarak bilinen bir alt grubun işidir) yaparlar. Trombositlerse damar sisteminde oluşan bir travma sonrası kan damar dışına çıkacak olursa o bölgede toplanıp yarayı tıkamak, daha sonra başlayacak pıhtılaş­ma reaksiyonları için salgılar üretmek görevini yapan hücrelerdir. Başka bir deyişle trombosit­ler, pıhtılaşma ve yara tamiri konularında ilk tepkiyi veren hücrelerdir.
temi vücudun her yerindedir.Kanın sıvı ve akış-kan vaziyette damar içinde tutmak da birbirleri-ni dengeleyen zıt sistemlerin işleridir. Kan da­mar içinde sıvı şekilde dururken herhangi bir yaralanmayla damar dışına çıktığında hemen pıhtılaşmaktadır. Hemostasis ve trombosis de­nen sistemlerin kontrolündeki bu olaylar ve bu sistemlerdeki aksamaların yarattığı hastalıklar artık hematoloji içinde bir bilim dalı olmuş bu­lunuyor.
Kan, dokulara besinler, oksijen, hormonlar, vitaminler ve mineralleri taşıyan, dokularda olu­şan karbondioksit ve atık maddeleri ilgili doku­lara ulaştıran bir ulaşım yolu. Kanın sıvı kısmı (plazma) içindeki protein, karbonhidrat, yağlar, hormonlar, vitamin ve mineralleri taşırken hüc­resel kısmı çeşitli fonksiyonlarda görev alır. Ka­nın hücresel elemanlarını kabaca alyuvarlar
Kan damar sistemi içinde dolaşan sıvı bir dokudur. Bu sıvı dokunun ve kanın içindeki hüc­relerin esnek yapılarının özellikleri ve damar sisteminin en küçük alanlara kadar yayılan yapı­sı, kanın vücudun her yerine, en küçük bir hüc­reye kadar gidebilmesine olanak sağlar. Bunun istisnası olan doku gözün saydam tabakası olan kornea'dır. Kornea besin, enerji ve oksijenini çevre dokudan diffüzyonla sağlar. Kalp, beyin, karaciğer, akciğer, mide, barsak, pankreas, hormon salgılayan dokular (tiroid, paratiroid, hipofiz, böbrek üstü bezleri, yumurtalık ve tes-tisler) kas, iskelet dokuları neyse kan da öyle bir dokudur. Ancak diğer saydığım organların yerlerini kabaca da olsa dıştan gösterebilseniz bile kan dokusu ya da bağışıklık sistemivle ilgi-
BİLİMveTEKNİK 4 Ekim 2003
oluşturabilme yeteneğindedirler. Aynen bir to­humdan bir meyve ağacı ve sonunda meyvelerin oluşması gibi kök hücreler de hangi kan hücre­sini oluşturacaklarsa o hücrenin tohumu gibi ha­reket ederek bir yandan o kan hücresinin deği­şik olgunlaşma evrelerinden geçerken, bir yan­dan da çoğalırlar. Bu değişim sırasında erken gelişme evrelerinde çoğalma fonksiyonu çok faz­layken daha sonra hücrenin olgunlaşma ve nor­mal fonksiyonlarını kazanabilme için uğraşısı da­ha önemli bir yer tutar. Kök hücre o sırada han­gi kan hücresine ne kadar gereksinim varsa onu yapmak için farklılaşır ve çoğalır. Bu eylem için­de tümüyle hiyerarşik bir zincir izlenir. Kök hüc­renin hangi hücreyi oluşturacağı ve ne kadar hücre oluşturacağı bu olgunlaşma sürecinde hem ara kademeleri kontrol eden, hem de daha kök hücre düzeyinde etkiyen bazı hücre salgıla­rı (büyüme faktörleri, sitokinler) tarafından kontrol edilir ve belirlenir. Bu salgılar hem ol­gun bazı kan hücreleri tarafından, hem de kemik iliğinde kök hücre ve ondan olgunlaşmakta olan kan hücrelerine ev sahipliği yapan hücreler tara­fından salınır. Anlaşıldığı gibi, kemik iliği deği­şik kan hücrelerinin değişik olgunlaşma evrele­rinde yapılageldiği zengin çeşitlilik gösteren bir üretim yeri. Bu üretim başlıca iki ana koldan yü­rür. Bunlardan birisi sonunda eritrositler, löko-sitler ve trombositleri oluşturan myeloid kol, di-ğeriyse sonunda lenfositleri oluşturan lenfoid koldur. Bu olgunlaşma ve çoğalma sürecinde hücreler yeterli olgunluğa gelince en ince kılcal damarların içine girerek dolaşıma katılırlar. Ar­tık hücreyle içinde bulunduğu çevre hücreler arası bazı bağlar ve belirteçlerdir. Bu düzenin aksamadan yürümesi, kök hücre ve kemik iliği­nin ev sahibi hücrelerinin ve değişik olgunlaşma kademelerini kontrol eden mekanizmaların hata­sız ve bir saat dakikliği ve bir kuyumcu titizliğin­de çalışması sayesinde mümkün olur.
Anlaşıldığı gibi kök hücre her kan hücresini oluşturabilme özelliğinde bir hücredir. Kan hüc­relerini oluşturan kök hücreler olgunlaşma ve çoğalma sürecine başlamadan önce kendilerinin kopyasını yaparak yedeklerler. Bu özellikleri kök hücrelerin tükenmesini engeller. Kan hüc­relerini oluşturan kök hücreler gibi sinir hücre­leri, karaciğer hücreleri, bağ dokusu hücreleri ve diğer dokuların olgun hücrelerini de oluştu­ran kök hücreler vardır. Hatta bu kök hücreler bazı çok özel 'durumlarda farklılaşarak birbirle­rinin olgun hücrelerini dahi üretebilirler.
Kan çocuk anne karnında gelişirken karaci­ğer ve dalakta yapılır. Çocuğun anne karnında­ki gelişme süreci içinde kanın yapım yeri kemik iliğine doğru kaymaya başlar. Doğumda kanın esas yapıldığı yer kemik iliğidir. Erişkinde bazı hastalık durumları dışında kanın yapıldığı yer kemik iliğidir. Kan yapan kök hücreyi damardan kan dolaşımına verseniz kan yapmak üzere gi­dip yerleşeceği yer kemik iliği olacaktır. Kan ya­pan kök hücrenin gidip kemik iliğine yerleşme­si olayına evine yerleşme (homing) denir.
Kan hücrelerinin yaşam sureleri bellidir. Bu hücreler doğar, fonksiyonlarını yerine getirir, yaşlanır ve ölürler. Örneğin, eritrositlerin yaşam süresi ortalama 120 gündür. Beyaz kürelerin bir kısmı 24-48 saat yaşarken bazıları birkaç hafta yaşar bazılarıysa (hafıza hücreleri) bir in­san ömrü süresince yaşarlar. Trombositlerin ya­şam süresiyse 7-10 gündür. Her gün kan doku­suna ait milyonlarca hücre ölürken, milyonlarca­sı da yeni yapılıp dolaşıma katılır. Normal şart­ların dışına çıkıldığında, örneğin bir kanama ha­linde fazla miktarda eritrosit kaybedilirse eritro­sitlerin yapımı artarak bu durum telafi edilir ya
beyaz küre ihtiyacını yapımı artırarak karşılar. Yaşam süresi dolduğu için yıkılan hücreler ay­nen çöplerin işlenerek değerlendirilmesi gibi yı­kım yerinde kendini oluşturan parçalara ayrıla­rak yeni hücrelerin yapımında kullanılır. Yani vücut kendine ait her yapı taşını korumaya, tek­rar kullanmaya, hiçbir şeyi israf etmemeye programlıdır.
Kan hücrelerinin yapım yeri kemik iliğidir. Kan hücreleri kemik iliğinde kök hücreden fark-lılaşarak çoğalırlar (hematopoiesis). Kan doku­suna ait kök hücreler, değişik kan hücrelerini
Pıhtı pulcukları: Trombosit de denen pulcuklar kemik iliğinde oluştuktan sonra kanda dolaşan küçük çekirdeksiz
hücreler. Görüntüde düzensiz biçimde izlenen pulcukların üzerinde, serotonin ve histamin taşıyan kovuklar
bulunur. Pulcuklar, hasar görmüş kan damarlarıyla temasa geçip etkinleşinceye kadar disk biçiminde olurlar, j
Pulcuklar, küçük damarların çeperlerihdeki delikleri tıkarlar; ayrıca pıhtılaşmayla serotonin ve histamin şahmında
rol oynarlar. Serotonin hasarlı kan damarlarını büzüştürür; böylece kan akışını ve dolayısıyla kan kaybını sınırlar.
Ekim,2003 5 BİLİMveTEKNİK
herhangi bir aksaklığı birebir görebilmenin yo­lu kemik iliğini incelemektir.
Kemik iliği hasta yüzükoyun yatarken bel ke­miğinin iki yan taraflarındaki leğen kemiği deli­nerek alınır. Burada kemik iliği örneği bel kemi­ğinden değil ona bitişen leğen kemiğinden alın­maktadır. Önce özel Maçlarıyla cilt temizliği yapı­lır. Daha sonra kemik iliğinin alınacağı bölgede kemik (üzerini örten ve periost diye bilinen zarı) bir anestetik madde zerk edilerek uyuşturulur. Bu işlemlerden sonra kalınca özel bir iğne ke­mik içine sokulur ve iliğin olduğu yere kadar ilerletilir. İğne yerine gelince bir enjektör yardı­mıyla ilik dokusu emilir (aspirasyon). Çekilen ilik, lam denen bir cam üzerine yayılır, kuruduk­tan sonra özel boyalarıyla boyanıp mikroskop al­tında incelenebilir. Kemik iliği aspirasyonuyla kan yapan kök hücreler ve bunlardan oluşmakta olan değişik olgunlaşma evrelerindeki kan hüc­releri incelenebilir. Bu işlemi yapmakta kullanı­lan iğne, iliğin içinde ilerletilirse ilik dokusu iğ­nenin içine girer. İğneye çeşitli hareketler verile­rek iğne içindeki ilik dokusunun yerinden kop­ması sağlanabilir. Daha sonra, çıkarılan iğnenin içinde kalan ilik dokusu, özel ilaçlı sıvısı içinde değişik işlemlerden geçirilerek kesitler alınıp bo­yanarak tetkik edilir. Bu işleme kemik iliği bi­yopsisi denir ve hematolojik patoloji konusunda uzmanlaşmış patologlar tarafından değerlendiri­lir. Kemik iliği biyopsisi kök hücreden kan yapı­mını kemik iliği stroması içinde değerlendirir. Yani biyopsiyle aspirasyonun yeri ve kıymeti farklıdır. Bu nedenle çoğu kez daha geniş bilgi için bu iki işlem aynı anda yapılır.
Kemik iliği aspirasyonu cam üzerine yayılıp, özel boyalarla boyanarak mikroskop altında de­ğerlendirildiğinde kemik iliğinde yer alan en genç ve olgunlaşmamış hücrelerden, giderek ol­gunlaşmış olanlar ve kan dolaşımına katılmaya hazır hale gelmiş hücrelere kadar bütün hücre­leri görmek mümkündür. Hematologlar kemik iliğindeki bu hücreleri görünümlerinden (morfo­loji) tanırlar. Hangi hücrenin sonunda hangi hücreyi oluşturmak üzere hangi ol­gunlaşma evresinde hücre olduğu tanınır. Normal koşullarda yürüyen bir kan yapım süreci (hematopoie-sis) içinde genç, olgunlaşmakta olan hücrelerin oranlarında deği­şiklikler (azalmalar ya da çoğalma­lar) ya da hücrelerin görünümlerin­de normale göre sapmalar olması hastalık olarak kabul edilir. Hücre görünümleri normal olduğu halde özellikle oransal değişiklikler ol­ması hali bazı zorlanmalar halinde gelip geçici olarak ve durumu kur­tarmak için oluyorsa bu durum hastalık değildir. Örneğin bir kana­ma ya da kan bağışı sonrasında ke­mik iliğinde eritrosit yapan genç
Kemik iliğinin renkli taramalı elektron mikroskop görüntüsü: Görüntüde disk biçimli kırmızı kan hücreleri ve
altta küre biçimli beyaz kan hücreleriyle bir kemik trabekulası (kahverengi) görülüyor. Kemik iliği, sünger
biçimli kemikte trabeküller arasındaki boşluğu dolduran bir doku. Bu dokuda (resimde görülmeyen) kök
hücreler kanda bulunan 3 çeşit hücreye: kırmızı (eritrosit), beyaz (lökosit) ve pulcuk (trombosit) hücrelere
farklılaşıyor. Yassılaşmış osteoblast hücrelerin (ortada) trabekulayı kapladığı görülüyor. Koyu bölgeler
genellikle kan damarlarınca dolduruluyor.
Kemik iliği, kemik dokunun iç kısmında yer alan süngerimsi yapıda ince kemik ağ ve bu ağ içine dağılan ve en uzak yerlere kadar uzanan dallanmış, ince bir kılcal damar sistemi içine yerleşmiş bağ dokusu hücrelerinden (fibroblast-lar, yağ hücreleri, makrofajlar, retikulum hücre­leri v.b) oluşur. Bu bağ dokusu hücreleri ve da­marın iç duvarını döşeyen endotel dediğimiz hücreler kan yapımında kök hücrelerle bizzat temas ederek ya da yakın çevresi­ni etkileyen çeşitli salgılarıyla kan yapımında önemli görev alacak şe­kilde özelleşmişlerdir. Kök hücre­lerin normal kan hücreleri yapabil­mesi için bu yapı içinde belli nok­talara yerleşmesi ve kemik iliğinin kendi hücreleriyle direkt teması, ayrıca onların salgıladığı, sitokin dediğimiz büyümeyi yönlendirici ve sağlayıcı salgılarla teması ge­rekir. Kök hücrenin çevresinin (mikro çevre) (kemik iliği stroma­sı) bu desteği olmazsa kan yapıla­maz. Mikro çevreyi oluşturan hüc­reler de sürekli olarak yenilenir­ler. Bunları da oluşturan kendi kök hücreleri vardır. Bu hücrele­rin de hastalıkları vardır. Anlaşıl-
maktadır ki sağlıklı kan yapımı yalnızca kan ya­pan kök hücrelerin değil kemik iliği stromasının da sağlıklı olmasına bağlıdır.
Kemik İliğini Görebilir miyiz?
Kan bilimi (hematoloji) ile uğraşanların (he­matologlar) kanla ilgili pek çok olayda görmek istedikleri yer kemik iliğidir. Kemik iliği kanın esas yapım yeri olduğu için kan yapımıyla ilgili
BİLİM veTEKNİK 6 Ekim 2003
İLİĞİ
öncül hücreler ve olgunlaşmakta olan eritrosit­lerin oranı artar. Aynı şekilde, bir enfeksiyon halinde lökosit yapan öncül hücreler ve bunlar­dan gelişen olgunlaşmakta olan hücrelerin ora­nı artabilir.
Kemik iliği biyopsileri kemik iliğinde kan ya­pımına katılan hücre oranını değerlendirmekte ve kemik iliğinin stromasıyla kan yapımında olan hücrelerin birbirleriyle etkileşimleri ve orantısal dağılımları için bilgi verir.
Olgun kan hücresini yapmak için değişimler geçirmekte olan kök hücreler, sonunda hangi hücreyi yapacaksa o hücrenin erken dönem hüc­releri olarak gelişimlerini sürdürürlerken hücre yüzeyinde içinde bulundukları olgunlaşma döne­mine ait yapılar taşırlar. Aslında her hücre çevre­sindeki ortamla iletişimini hücre yüzeyinde bulu­nan bazı karbonhidrat, protein ve yağ yapısında ya da bunların kombinasyonuyla oluşmuş mole­küller vasıtasıyla yapar. Bu moleküller, hücrele­rin diğer hücreler tarafından yollanan sinyalleri alması, çeşitli büyüme faktörlerinin bu hücreler
Kemik İliği Nakilleri
üzerinde etkilerini gösterebilmesi, bu hücrelerin görevlerini yapacakları yerlerde yerleşebilmeleri ve hücrelerin birbirleri arasındaki etkileşimi sağ­lamada önemli roller alırlar. Kan hücrelerini oluş­turmak üzere değişik olgunlaşma evrelerinden geçen hücreler de, içinde bulundukları olgunlaş­ma döneminde gelişmeleri için kendilerine gere­kecek sinyal ve desteği sağlayacak moleküller ta­şırlar. Bir sonraki gelişme döneminde bu mole­küllerden artık işi bitenler kaybolurken, yeni ol­gunlaşma dönemi için gerekli olanlar hücre yüze­yinde belirirler. Günümüzdeki gelişmelerin ışığın­da artık bizler her olgun kan hücresini oluşturan değişik evrelerdeki hücrelerin gelişme evrelerinin her birinde hücre yüzeyinde bulunan moleküler yapıların neler olduğunu bilmekteyiz. Bu molekü­ler yapıların hangilerinin hücre yüzeyinde bulun­duğunu tespit etmek de mümkündür. Tabii ki bu molekülleri tanımak, bu molekülleri belirleyecek karşıt yapıları oluşturmak (rekombinant molekül­ler) bunları işaretleyerek tespit edebilmek (flow cytometry=akım sitometrisi) teknolojideki çok hızlı ilerlemeler sayesinde oldu. Bütün bu tekno­lojik gelişmeleri kullanarak kemik iliğinde bulu­nan hücrelerin hangi olgun kan hücresinin hangi gelişme evresindeki hali olduğunu tespit etmek artık yalnızca görünümleriyle değerlendirmeye bağlı olarak değil fakat moleküler yöntemlerle ve daha büyük bir duyarlılıkla yapılabilmekte. Günü­müzde kemik iliği aspirasyonları bu metotlar kul­lanılarak da değerlendirilmektedir. Kemik iliği aspirasyonuyla alınan hücreler ayrıca kromozom­larında meydana gelmiş olan anormalliklerin tes­piti için de kullanılırlar. Anormal klonun hangi kromozom bozukluğunu taşıdığının saptanması bu hücrelerin ileriki davranışları için önemli bilgi verir. Bu bilgi sayesinde hastaya uygulanacak te­davinin yönü belirlenir.
Ekim 2003 7 BİLİMveTEKNİK
BAĞIŞIKLI
lar. Bu salgılar yabancı hücreye yapı­şarak onların ya doğrudan doğruya ya da bağışıklık sistemine ait özelleş­miş diğer hücreler tarafından yok edilmesine yararlar. Bu tür bağışık­lık sistemine de humoral immünite denilir. Kan yapan kök hücrenin len-foid kolu bu hücreleri yapar. Bu sı­rada T lenfositleri yabancı hücreyi tanımak fakat bu arada kendine ait yapıları kollamak ve onları yabancı­dan ayırmak için ve fonksiyonları sı­rasında işin dozunu kaçırmadan ne­rede duracağını kontrol edecek hüc­re alt gruplarını da oluşturmak için eğitimden geçirilirler. Bu eğitimin yeri timus'tur.
Timus, özellikle anne karnındaki bebeğin gelişme döneminde çok bü­yük olan sonraki dönemlerde gide­rek küçülen, erişkin yaşlarda artık bir kalıntı haline dönen ve göğüs boşluğunda kalp'in önünde yer alan bir organdır. Sakatat olarak yendi-
Kan yapımının anlatımımda ağır­lık myeloid kola (eritrosit, lökosit ve trombositleri yapan kol) verildi. An­cak, kök hücreden kaynaklanarak çoğalan bir de lenfoid kol vardır. Lenfoid kol bağışıklık sisteminin te­mel hücreleri olan lenfositleri oluş­turur.
Lenfositler fonksiyonlarını başlıca iki mekanizmayla yaparlar. Bunlar­dan birisi yabancı hücreyi tanıma, ona doğrudan yapışarak çeşitli salgı­larıyla onları yok etmektir. Bu grup lenfositler T lenfositleri olarak bili­nirler. Bu mekanizmayla yürütülen bağışıklık sistemi, hücresel immüni­te olarak bilinir.
Diğer mekanizmaysa B lenfositle­ri tarafından yürütülür. Burada ya­bancı hücreye ait yabancı moleküler yapılar (antijen) yine bağışıklık siste­mine ait özelleşmiş hücrelerce hazır­lanarak B lenfositlerine tanıtılır. Bu tanıma işleminden sonra B lenfosit­leri bu yabancı moleküler yapıya karşı antikor denilen salgılar salar-
BİLİM veTEKNİK 8 Ekim 2003
Beyaz kan hücrelerinden biri olan T-lenfosit ya da T-hücresinin renklendirilmiş taramalı elektron mikroskop görüntüsü. Bu hücrelerin bir özelliği, hücre yüzeyinden uzanan uzun "mikrovillus"lar. T-lenfositleri, AİDS
hastalığına yol açan HIV virüsleri tarafından enfekte edilebilirler. Beyaz kan hücrelerinin üç tipi var:
granülositler, lenfositler ve monositler. Antikor üretebilen her üç tip de, vücudu yabancı organizmaların
işgalinden koruyan bağışıklık sisteminin parçaları.
K SİSTEMİ
ğinde uykuluk diye bilinen organ­dır. B lenfositleriyse lenf bezleri, ba­ğırsak iç yüzü, deri altı, solunum yollarının iç yüzleri gibi vücudun yabancı yapılarla karşılaşabileceği tüm yerlere dağılmıştır. Yani lenfo­sitlerin ilk yapım yeri kemik iliği ol­makla beraber, gelişimlerini sürdür­dükleri evleri hemen tüm vücuttur. Bir kere yabancıyı antikorlar geliş­tirmek için hazırlıklarını yaparlar ve çoğalırlar. Lenfoid kolda bulunan hücrelerin kaynak aldığı ve ilk ço­ğaldıkları yer kemik iliği olmakla beraber, bunların fonksiyonlarını yapmak üzere eğitilip olgunlaştıkla­rı yerler çeşitlidir.
Lenfositler işlerini yaparken çok büyük bir işbirliği halinde çalışırlar, değişik kademedeki fonksiyonlar için özelleşmiş hücreler vardır. Bu
hücreler ya birbirleriyle direkt temas ederek ya da sitokin adı verilen sal­gılarıyla haberleşirler. Bağışıklık sis­teminin de kendi içinde son derece gelişmiş, hiyerarşik bir çalışma düze­ni vardır. Bu düzeni bozucu sapma­lar hastalık olarak karşımıza çıkar.
Bağışıklık Sistemini Görebilir miyiz?
Bağışıklık sistemi, çeşitli testlerle kontrol edilebilir. Örneğin çeşitli mikroplara karşı antikor yapabilme ve bunların miktarı, çeşitli yabancı moleküllere karşı hücresel yanıtlar deneylerle ölçülebilir. Lenfositlerin yapısal bozukluklarıyla oluşan kan­serleri de -aynen myeloid kolda oldu­ğu gibi- hem görünümleri, hem lenf
bezi içindeki yerleşimleri, hem üzer­lerinde normalde bulunmaması gere­ken yapıları taşımaları, hem de kro­mozom anormalliklerinin varlığının saptanması gibi metotlarla saptamak mümkündür. Bu amaçla lenfositlerin bir sürü evinden en önemlilerinden birisi olan lenf bezleri cerrahi olarak çıkarılarak incelenebilir. Lenf bezi biyopsisi denilen bu işlemden sonra doku hem mikroskop altındaki görü­nümü, hem hücrelerin üzerinde taşı­dıkları işaretlerin saptanması, hem de çeşitli kromozom anormallikleri­nin tespiti gibi işlemlerden geçirile­rek bozukluğun hangi kademeden kaynak aldığı ne tür bir bozukluk ol­duğu, buna göre hastalığın huyu, davranış şekli anlaşılabilir.
Şimdi gelelim bu normal düzen­deki sapmalara...
Ekim 2003
BİLİMveTEKNİK
KAN YAPIMINDA N(
Kan yapımı (ve vücuttaki işlevlerin hepsi) tümüyle kontrollü ve tümüyle hiyerarşik bir dü­zen içinde yürür. Sağlıklı bir toplum düzeni de yasalara uyulması ve düzenin parçası olan ku­ruluşların birbirleriyle eşgüdümlü olarak çalış­malarıyla sağlanır. Bu düzen içinde herkesin, her kuruluşun bir görevi vardır ve hakları da sı­nırlıdır. Bu düzenin aksamadan çalışması için de bir otorite iş başındadır. Ancak bir toplum düzeni içinde kurallara uymayanlar, görevini isteyerek ya da istemeyerek (kasten) kötü ya­panlar ve bozulan düzenden menfaat umanlar vardır. Önemli olan bu aksaklıkları görüp dü­zeltmek, önlem almak, yangını başından sön­dürmektir. Tabii bu iş için kontrol mekanizma­larının sağlıklı kurulması ve iyi çalışması gere­kir. Kan yapımı sırasında da normalden sapma­lar olabilir. Aslında kan yapım işi (diğer doku­larda da hücre yenilenmesini gerektiren çoğal­ma işlemleri) kontrollü biçimde hücre çoğalma­sı ve farklılaşmasıyla olur. Her gün milyarlarca yeni hücrenin yapıldığı vücutta (sistem ne ka­dar iyi çalışıyor olsa bile) hatalı üretimler olur. Çünkü bir çoğalma işlemi, daha önce çoğalma
hücreler, bağışıklık sisteminin hücreleri tara­fından yüzeylerinde taşıdıkları normalde olma­yan işaretler aracılığıyla tanınırlar ve yok edi­lirler (kanser immünolojisi). Yani daha işin ba­şından hatalı gelişme önlenir. Toplumlarda da normal düzenin dışına çıkacak olay ve davra­nışlar daha başında hoş görülmez, cezalandırı­lır ve anında yok edilmezse sonradan neler ola­bileceğini kan hastalıkları örneğinde görelim. Her ne sebeple olursa olsun normalin dışın­da bir hücre gelişimi bağışıklık sistemi tarafın­dan yok edilmeye çalışılırken, normalden sap­mış olan hücre de (her canlının yaptığı gibi) kendin! kurtarmaya, çeşitli yollarla bağışıklık sisteminden saklanmaya, onu kandırmaya çalı­şır (tümör kaçış yolları). Anormal hücre bu ka­çış olayında başarılı olursa çoğalarak güçlenir. Anormal hücreler bir kan hücresinin gelişim evresinde herhangi bir hücrenin herhangi bir olgunlaşma kademesinden kaynak alabilirler. Artık bu hücreler anormal olduklarına göre ön­celikle herhangi bir hiyerarşik düzeni tanıma­dan çoğalırlar. Çoğalmaları gerekli mi? yoksa değil midir? Bu, hücreler için önemli değildir.
Bunların tek düşündüğü kendileridir. Hiçbir düzene bağlı olmadan, olgunlaşmadan, hiçbir görev yapmadan yalnızca çoğalırlar. Enerji kay­nakları bedendir. Bedeni sömürürler. Anormal hücreler hücre yüzeylerinde normalde olmama­sı gereken moleküller ve yapılar taşırlar. Bu özellikleri onların normal hücrelerden ayrılma­sını sağlar. Hücrelerin yüzeylerinde anormal özellikler taşıyan yapılar taşıması onların geliş­me ve sonsuz çoğalmaları için gerekli olabilir. Üzerinde taşıdıkları bu anormal yapılar bu hüc­relerin kaynağı (myeloid ya da lenfoid hücre kaynaklı) ve huyu hakkında da bilgi verir. Tıp dilinde bu tür anormal hücreler kanser hücre­leri olarak bilinirler. Kan yapımıyla ilgili hücre­lerin kanser hücreleri haline gelmesiyle oluşan bu tür hastalıklara kan kanserleri (lösemiler) denilir. Bu hücreler çoğalarak kemik iliğini doldurur, böylece kemik iliğinde normal hücre­lerin kan yapımını bozarlar. Ayrıca çeşitli salgı­lar yaparak da normal kan yapımını engeller­ler. Bu hücreler hızını alamayarak kan dolaşı­mına çıkarlar, hatta başka organlarda yerleşe­rek oralarda da çoğalıp bu organların görev
işlemini tamamlamış bir hücrenin belli bir süre istirahat ettikten sonra tekrar uyanarak çoğalma için gerekecek gücü ve malzemeyi depolaması, çoğalma iş­leminde görev alacak hücre elemanla­rının bu görev için yeterince güçlenip birikim yapması ve bölünerek bir hüc­reyken iki hücre olacak genetik malze­menin ve destek elemanlarının yeterli düzeye geldikten sonra bölünme işle­minin gerçekleşmesiyle olur. Hücre siklusu (devinimi) ismiyle bildiğimiz bu işlemlerdeki herhangi bir aksama, ha­talı hücre yapımıyla sonlanır. Özellikle genetik bilgiyi taşıyan kromozomların uygun oranda iki kısma ayrılmaması (hipo ya da hiperploidi), ya da kromo­zomlarda olabilecek kırılmalar, kırıl­mış parçaların başka kromozomların yapıları içine yerleşmeleri (translokas-yon), kırılmış kromozomların yok ol­maları (delesyon) ya da kromozomla­rın kırıldıktan sonra bu kez ters döne­rek aynı ya da başka kromozomlara ya­pışmaları (inversiyon) sonunda hilkat garibesi sayabileceğimiz tuhaf özellik­leri olan hücrelerin oluşmasına yol açar. Kromozomlardaki bu anormallik­lerin oluşması, bazı iç ya da dış faktör­lerin uyarısıyla gerçekleşebilir. Bazen de, bu tür tuhaflıkların oluşmasını
yapmalarını da engellerler. Kan ya­pılamadığı için yaşlanarak normal ömrünü tamamlayan eritrositler, beyaz kan hücreleri ve trombositle-rin yerine yenileri gelmediği için kansızlık, mikroplarla mücadele ye­teneğinde bozulma, sık enfeksiyon­lar, enfeksiyonlarla başa çıkama-ma, ve kanamalar görülür.
Kan hücrelerinin yapısal bozuk­luklarına bağlı hastalıklar, her za­man bu kadar ağır olmayabilir. Ba­zen yapısal bozukluklar, hücrelerin olgunlaşma yeteneğini tümüyle bozmaz; fakat düzensiz ve prog­ramsız olarak çoğalmalarına yol açarlar. Hücrelerin bu çoğalması genel olarak bütün kan hücrelerini ilgilendirse bile, bazı kan hücreleri için durum daha belirgin olabilir. Bu tür kanserler, kemik iliğini dol­duran değişik olgunlaşma evrelerin­deki hücrelerin kana, oradan da do­kulara (başlıca dalak ve karaciğer) ilerlemesiyle sonlanır. Bu tür kan kanserlerine kronik myeloprolifera-tif hastalıklar (içlerinde bir tanesi de kronik myeloid lösemidir) denir. Bu hücrelerin dur durak bilmeden çoğalmasına yol açan kromozom bozukluklarına yenilerinin eklenme­
açıklayacak bir neden bulunamayabi-lir. Aslında bu aksaklıkların oluşması­nın uygun açıklamaları vardır da biz hepsini bilmiyoruz. Bilim bunları çöz­me yolunda ilerliyor.
Hatalı üretilmiş ve gerçek görevini yapamayan, hatta kendi başına başka işler yapmayı kendine iş edinen bu
siyle hastalık akut lösemi şekline
Orak hücre kansızlığında, normal kırmızı kan hücreleriyle orak hücreleri
arasındaki farklar görülüyor. Orak hücre kansızlığı, oksijen taşıyan
hemoglobinin yapısının bozulduğu, kalıtsal bir kan hastalığı. Oksijenini
kaybeden hemoglobin, kırmızı kan hücrelerinin orak şeklini almasına neden
oluyor. Sonuçta kemik ağrısı ve organlarda hasar ortaya çıkıyor. Orak
hücreler, kan içinde kolaylıkla yok edilebiliyorlar. Hastalığın etkili bir
tedavisi henüz olmasa da belirtileri ortadan kaldırmaya yönelik tedaviler var.
dönebilir.
Bazen yapısal bozukluk kan ya­pımının hatalı olarak sürdürülebil-mesine yol açar. Burada kan hücre­lerinin kana salınacak olgunluğa erişmesinde sıkıntı vardır. Çünkü
olgunlaşmanın bazı evrelerini başa-
BlLİM ve TEKNİK 10 Ekim 2003
rıyla gerçekleştirenime, sonunda yapılan kan hücrelerinin yeterli fonksiyon görememelerine yol açar. Dolayısıyla, yeni kan yapımı olsa bi­le yapılan kan hücreleri sayıca ve fonksiyonla­rı itibarıyla yetersiz olurlar, bu hücrelerin ya­şam süreleri de normale göre daha kısa olabi­lir. Dolayısıyla bu tür hastalığı olan kişiler kan­sızlık (anemi), sık enfeksiyonlar, kanamalar­dan şikayet ederler. Bu grup hastalıklara Mye-lodisplastik Sendrom (MDS) denilir. MDS de kendi içinde değişik alt gruplara ayrılır. MDS, lösemiyle aynı şey değildir. Fakat bu hastalık­ta da kan yapımında hem nicelik, hem de nite­lik olarak bozukluk vardır. Bunların bazıları akut lösemiye ilerlerler. Bu hastalığın kaynak aldığı bozukluk da değişik kromozom hasarla­rı olabilir.
Bazen anormal yapıya bürünen kan hücre­si, lenfoid koldan kaynak alabilir. Bağışıklık sisteminin temel hücreleri olan lenfositlerin hastalıkları, akut lenfositik lösemi, kronik len-fositik lösemi, lenfoma, Hodgkin hastalığı, multiple myeloma diye isimlendirilen değişik isimlerle anılan değişik özellikte ve değişik ka­demelerden kaynak almış kanserlerdir. Gerçi bu hastalıklar değişik özellikler taşısa bile, hastalığın başlangıcında lenfoid sistemin deği­şik kademelerinden kaynak alan anormal bir yapıya bürünme ve büründüğü yapının anormal özelliklerini gösteren anormal çoğalmalar gö­rülür.
Lenf sisteminin anormallikleri, değişik huy ve davranışlar gösterebilir. Bazıları, ortaya çık­malarından sonra -tedavi edilmezlerse- kısa sü­rede ölümle sonlanır. Bazılarıysa, hastaya be­lirgin bir zarar vermeden yıllarca sessiz kalabi­lirler. Hatta bunların bir kısmı tesadüfen yaka­lanırlar. Huyu ne olursa olsun, hastalığın yay­gınlığı tedavi planlarının yapılması için çok önemlidir ve hastalık tanısı konduktan sonra vücutta nerelerde, ne kadar yaygın olduğunu tespit etmek için bilgisayarlı tomografiler, lenf bezi, kemik iliği biyopsileri gibi metotlarla in­celemeler yapılmalıdır.
Bütün bu hastalıklarda ana özellik başlan­gıçta bir kanser hücresi haline dönmek üzere değişim geçiren bir hücrenin bağışıklık sistemi­nin zayıflığı ya da bu hücrenin kendini iyi sak­laması sonucunda yaşama şansı bulması ve tek bu hücreden çoğalan kendine benzerlerin vücu­du tahrip etmesidir. Yani bozuk hücrenin (klon) soyundan gelenler, yalnızca onun özel­likleri ve huyunu gösteren tek özellikli kanser hücresi topluluğu haline gelmektedir (monok-lonalite). Oysa normal kan yapımı sırasında de­ğişik sayıda kök hücreden kaynak alarak ol­gunlaşan ve çoğalan hücreler topluluğu vardır. Bunlar belli düzen içinde aynı hedefe doğru yü-rüseler bile, kaynak aldıkları kök hücreler çok sayıdadır ve bu hücrelere ait yapısal nüansları bünyelerinde barındırırlar (poliklonalite).
Kemik iliğinde kan yapımını ilgilendiren bir diğer hastalıksa kemik iliğinin susması ve kan
Telofaz
Kromozomlar, hücrenin karşt
kutuplarına ayrılmış durumdalar. Mekik iplikçikleri ayrılıyor ve çekirdek zarı yeniden oluşmaya başlıyor.
lar arasında çeşitli ilaçlar, kimyasal maddeler, ağır metaller, radyasyon, çeşitli virüs enfeksi­yonları sayılabilir. Hastaların üçte ikisinde ger­çek bir sebep gösterilemez. Bunların bir kısmı­nın bağışıklık sisteminin kendi hücrelerine (yanlış olarak) saldırısının hastalığın sebebi olabileceği düşünülür. Her ne sebeple olursa olsun sonuç kan yapımının durmasıdır.
Bazen kan yapan kök hücre ve kemik iliği­nin kendi hücreleri (stroma) sağlıklıdır. Ancak kemik iliği başka bir yerdeki kanser hücreleri tarafından işgal edilmiştir. Her türlü kanser ke­mik iliğine de atlayabilir (metastaz) fakat ke­mik iliğini işgal etmeyi en sevenler meme, ak­ciğer, mide-bağırsak sistemi kanserleridir. Ke­mik iliğinin bu şekilde işgal edilmesi de kan yapımını bozarak kansızlık (anemi), kanama­lar, enfeksiyonlara dirençte azalma yapabilir.
yapımı işini yapmamasıdır. Bir başka deyişle kemik iliği normal kan yapımı işine son vermiş ve çöl gibi bomboş kalmıştır. Bu hastalarda ke­mik iliği, yağ dokusunun istilasına uğramıştır. Hastaların yaşlanmasıyla yıkılan kan hücreleri yerine yenisi yapılmamaktadır. Buna bağlı ola­rak kanda eritrositler, beyaz küreler (bilhassa lökositler) ve trombositler sayıca çok az değer­lere düşerler.
Bunun sonucunda kansızlık (anemi), hasta­lıklara direncin azalması ve sık yaşanan ve te­davisi güç olan enfeksiyonlar ve kanamalar gö­rülür. Burada kök hücre ya da kök hücrenin evini oluşturan kemik iliği stromasma ait birta­kım bozuklukların bu hastalığın oluşmasına ne­den olduğu düşünülür.
Aplastik anemi adıyla bilinen bu hastalığın oluşması için bilinen bazı sebepler vardır. Bun-
Ekim 2003 11 BİLİM veTEKNİK
KAN YAPIMINI İLGİLENDİRE
renginde değişmeler, sinir sistemi, solunum sis­temi, kalp ve dolaşım sistemi, karaciğer, pankre­as, bağırsak hücrelerinde gelip geçici, bazen de kalıcı zedelenmeler olabilmektedir. Hastaları en çok üzen, saç dökülmeleridir. Saç oluşturan hüc­relerin de tedaviden etkilenmesiyle saçlar dökü-lebilmektedir. Ancak tedavinin etkisi geçince saç­lar eskisi gibi yeniden çıkmaktadır.
Bu tedaviler sonucunda kemik iliğini işgal eden kanser (lösemi) hücreleri ölünce kemik iliği bomboş kalır. Kemik iliğinde yalnızca stromayı oluşturan ev sahipleri vardır. Normal kan yapa­cak kök hücrelerin yeniden faaliyetlerine başlaya­rak normal kan hücrelerini oluşturacak şekilde olgunlaşıp çoğalmaları yaklaşık üç haftalık bir za­manı gerektirir. Bu süre içinde hastaya gerekli olan olgun kan hücreleri (eritrositler ve trombo-sitler), dışarıdan (başka insanlardan bağış yoluy­la sağlanan kanlardan) karşılanır. Beyaz kürele­rin düşük olduğu dönemlerde meydana gelen en­feksiyonlarla başa çıkmak için etkili antibiyotik­ler ve çeşitli mantar, virüs ilaçları verilir. Tabii bu ilaçların da yan etkileri göz önüne alınarak has­taya uyacak en etkili kombinasyonlar uygulanır. Burada her hastaya uygun tedavi rejimleri hasta­lığın ve hastanın özellikleri göz önüne alınarak seçilir. Yani tedavide konfeksiyon işi yoktur. Her hasta için tedavi -belli kurallara uyularak- ayrı planlanır. Amaç hastayı yeni kan hücreleri ortaya çıkana karşı yaşamda tutmaktır.
Bir kanser türü olan kronik lenfositik lösemili bir
hastaya ait kan hücrelerinin, taramalı elektron
mikroskop görüntüsü. Hastalığın sonucu olarak,
anormal beyaz kan hücrelerinin (lenfositlerin -
burada beyaz renkli olan) dolaşımdaki düzeyi artar
ve kırmızı kan hücreleri (kırmızı) de dahil olmak
üzere, diğer kan bileşenlerinin düzeyi düşer.
Lösemi hücrelerinin tedaviye verdikleri yanıt farklı olabilir. Bazen tedavi lösemi hücrelerini tü­müyle öldürürken, bazen bu hücreler tedaviye kısmen dirençli çıkar, bazen de tümüyle dirençli olup tedavi tümüyle etkisiz kalabilir. Bu durum biraz da lösemi hücrelerinin kendilerini ilaçlara
Durum çok ümitsiz midir? Yapılacak bir şey yok mudur? Kötülüğe (hastalığa) teslim mi ola­lım? HAYIR
Kemik iliğindeki hücresel bozulma, bu nor­malden sapmış hücrelerle savaşarak giderilmeye çalışılır. Madem anormal bir klon etrafı sarmış, idareyi ele geçirmiştir, onları yok etmek için sa-vaşılmalıdır. Bu anormal hücreler (kanser hücre­leri), sağlam normal kan hücrelerini üretme yete-neğindeki kök hücreleri haydutlukla susturup normal fonksiyonlarını yapmasını engellerler. Bu durumda normal kök hücreler faaliyetlerine ara verip yer altına çekilirler. Tedavinin esası, anor­mal klonu (kanser hücreleri topluluğunu) orta­dan kaldırarak normal kök hücrelerin faaliyetleri­ne tekrar başlaması için zemin hazırlamaktır. Anormal hücreler ölünce artık kendisini rahatsız edecek kötü etkilerden kurtulan normal kök hüc­reler yeniden normal kan hücrelerini yapmaya başlayacaktır. Sonunda bu bir savaştır. Bu savaş­ta silahlar hücre öldürücü ilaçlardır. Bu tür teda­viye kemoterapi denilir. Kemoterapi, kanser hüc­resine etkirken normal hücrelere de zarar verir. Yani ilaçları verdiğiniz zaman "git yalnızca kan­ser hücresini öldür, öbürlerine dokunma" deme imkanınız yoktur. Burada temel, kanser hücrele­rinin kemoterapide kullanılan ilaçlara daha du­yarlı olmasıdır. Böylece, belli dozlarda kullanılan ilaçların kanser hücresini öldürmesi, fakat nor­mal hücreleri etkilese bile onları öldürmeden normal fonksiyonlarını yapabilir halde kalmaları­nı sağlaması hedeflenir. Bu da, ilaç dozlarını has­sas biçimde ayarlamayı gerektirir. Öyle ki, ilaç kanser hücresini öldürecek kadar yüksek dozda, fakat normal hücreye zarar vermeyecek kadar düşük dozda olmalıdır. Bu hedefe ulaşmakta yal­nızca bir ilacı kullanmak yerine değişik mekaniz­malarla kanser hücrelerini değişik yerlerden vu­ran ilaç kombinasyonlarını kullanmak daha akılcı olmakta. Her şeye karşın, bu ilaçların tesiriyle sağlam hücreler de etkilenmekte, tedavi sırasın­da bulantı, kusmalar, (bazı ilaçların etkisiyle) cilt
Kronik lenfositik lösemili bir hastanın, bir filtre üzerindeki kan hücrelerinin taramalı elektron
mikroskop görüntüsü. Hastalığın sonucu olarak kan dolaşımındaki düzeyleri artan
beyaz kan hücreleri (lenfositler) mor renkte görülüyor.
BİLİM veTEKNİK 12          Ekim 2003
N BOZUKLUKLARIN TEDAVİSİ
karşı koruma ve saldırganlık mekanizmalarının gelişmişliğiyle ilgilidir. Bu durumda tedavi başka ilaçlarla tekrarlanır. Tedavinin etkinliğinin değer­lendirilmesi kemik iliğinin değerlendirilmesiyle yapılır.
Lösemi teşhis edildiğinde vücutta ortalama 1012 lösemi hücresi vardır. Bir başka deyişle ki­şi kendini lösemi hücreleri bu seviyeye kadar ço­ğalıp kan yapımını bozduğu zaman hasta hisset­meye başlar. Lösemiye karşı etkili tedaviler bu hücrelerin belli bir oranını öldürür. Diyelim ki bir tedavi %99,999 oranda etkiliyse bu durum her 100,000 hücreden birinin sağ kalması de­mektir. Buna göre başlangıçta 1012 olan lösemi hücresi sayısı 107 ye kadar düşer. Lösemi hücre­si sayısının bu kadar düşmesi sonucunda normal kök hücreler yeniden canlanır. Normal kan yapıl­maya başlar. Kemik iliği incelendiğinde bu ka­dar azalmış lösemi hücresi normal kan yapımı­nın sürdüğü kemik iliğinde fark edilmeyebilir. Gerçi hücre işaretleme teknikleriyle bu hücrele­rin tümüyle temizlenmediği tespit edilebilir. An­cak, ilk tedavilere çok iyi yanıt alınsa bile löse­mi hücrelerinin tümüyle yok edilemediği bilinen bir gerçektir. Bu nedenle kemik iliğinde normal kan yapımı yeniden başlayıp, hasta kendini to­parladıktan sonra fazla ara vermeden (çoğu kez farklı doz ve kombinasyonlarla) ilk tedaviye ben­zer ağır kemoterapiler tekrarlanır. Bu tedavile­rin de sonucunda ilk tedavide oluşan sıkıntılar yaşanır. Burada amaç tümüyle temizlenememiş lösemi hücrelerinin tekrar çoğalmasına izin ver­meden bunları sayıca azaltmaktır (mümkünse sı­fıra getirmektir). Çünkü lösemi hücreleri de ya­şamak için verilen ilaçlara ve tedavilere karşı ko­yacak mekanizmalar geliştirirler. Bu nedenle te­davi kürleri bu hücreleri aldatacak, dirençlerini kıracak kombinasyonlarla sürer. Lösemi hücrele­rinin direnç mekanizmaları ve bunlara karşı gel­me yolları bilim adamlarının üzerinde çok çalış­tıkları konulardandır.
Lösemi tedavisi yukarıda anlatılan tekrarla­malarla 4-5 defa üst üste yapılabilir. Bazı lösemi türlerinde (akut lenfoblastik lösemiler) hastalığın huy olarak daha başlangıçta çevre dokulara (özel­likle beyin, omurilik, testis ve yumurtalıklar) ya-yılabildiği bilindiği için bu bölgelere yönelik özel tedaviler yapılır. Bunun için bel kemiğinin arasın­dan beyin omurilik sıvısı içine girerek kemotera-pi ilaçları verilebilir, ya da beyin ve omurilik böl­gelerine ışın tedavisi (radyoterapi) uygulanabilir.
Bütün bu tedavilerle hastalık tümüyle iyileşe­bilir. Buna tam şifa denilir. Fakat bazen hastalığı tümüyle temizlemek mümkün olmayabilir. Az miktarda lösemik hücre her şeye karşın hayatta kalmayı başarmış olabilir (minimal rezidüel has­talık). Minimal rezidüel hastalığı tespit etmek için çeşitli moleküler metotlar kullanılmaktadır. Bu hücreler daha sonra yeniden çoğalarak hasta­lığın tekrarlamasına yol açabilirler (nüks = re-laps). Hastalığın nüksetmesiyle aynı belirtiler or­taya çıkar. Nüks olayı lösemi hücrelerinin tedavi­ye oldukça dirençli ve huysuz olduğunu gösterir.
Bağışlanmış kandan plazmanın ayrılması süreci. Kanın sıvı kısmı olan plazma, diğer bileşenlerden ayrıldıktan
sonra dondurularak saklanıyor. Plazmada besinler, tuz ve çeşitli proteinler yer alıyor. Bunlar, temelde
hastalık yapıcı mikroorganizmalara karşı savaşan antikorlar ve kan pıhtılaşmasında görev alan proteinler.
Plazma, hemofili ve başka kanama bozukluklarının tedavisinde kullanılıyor.
Bu durumda seçilecek tedavi yöntemleri değişik ilaçları daha yüksek dozlarda kullanmaktır. Bazı lösemi türlerinde (akut lenfoblastik lösemi) nüks'ten korunmak için rezidüel hastalığı devam-
lı baskı altında tutmak için idame tedavisi deni­len tedaviler uygulanır. Bu tedavilerin süresi yak­laşık iki yıldır. Bazı lösemi türlerindeyse (akut myeloblastik lösemi) bu tür tedavilerin hastalığın nüksetmesini önlemediği, hastanın yaşam süresi­ni uzatmadığı bulunmuştur. Bu nedenle bu tür lö­semilerde idame tedavisi yapılmaz.
Her şey sağlam kan yapacak kök hücreleri korumak uğruna olmaktadır. Lösemi hücrelerini öldürürken normal kan yapacak kök hücreleri öl­dürmeden sağ tutmak uğruna ilaç dozları çok yüksek tutulmamaktadır. Aslında mesele yalnız­ca kan yapan kök hücreyi korumak değildir. Ay­nı zamanda kalp, akciğerler, karaciğer, barsak, sinir sistemi v.s gibi vücudun diğer organlarına da kalıcı hasar vermemek gerekir. Bu amaçla te­davide kullanılan doz belli bir sınıra kadardır. Bu dozda tedavi lösemi hücrelerini tümüyle temizle­mekte yetersiz kalıyorsa, daha yüksek dozlar ver­mek gerekebilir. Bu durum, öncelikle kan yapan kök hücrelerin ölümü demektir. Kan yapan kök hücrelerin ölümüyse lösemi hücreleri temizlense bile kemik iliğinde yeni kan yapacak kök hücre olmadığı için kanın yapılamaması ve sonunda ya­şamın son bulması demektir. Yani kaş yaparken göz çıkarılmış olur.
Ekim 2003 13 BİLİM ve TEKNİK
Nakil için kullanılacak kök hücre, hastanın kendisine ya da bir başka sağlıklı insana ait ola­bilir. Hastanın kendi kök hücreleri kullanılacak­sa; Sağlam kök hücreler vücut dışında toplanır, özel metotlarla dondurularak saklanır, çok ağır tedaviler verildikten sonra tekrar hastaya geri verilir. Böylece ağır tedaviler sonucu tümüyle ölen kök hücreler nedeniyle yeniden canlanma ümidi kalmamış kemik iliğine hastanın tedaviden etkilenmemiş, dışarıda don­durularak saklanmış kök hücreleri tek­rar (deyim yerindeyse) ekilir. Bu kök hücreler, kemik iliğinde tekrar yerleşe­rek normal kan yapımını başlatırlar. Bu­na hastanın kendi kendisinden (otolog) kök hücre nakli denilir. Otolog kök hüc­re nakliyle lösemi hücrelerini eskisine oranla daha etkili biçimde yok etmek mümkündür. Ancak, hastanın kendi kök hücreleri saklanmak üzere toplanırken bunların arasına karışabilen lösemi hüc­relerinin tekrar hastalık oluşmasına yol açması mümkündür. Bu nedenle topla­nan kök hücrenin içindeki lösemi hücre­lerini tanıyarak bunları ayıklama metot­ları geliştirilmiştir. Genellikle moleküler metotlar kullanılarak yapılan bu ayıkla­ma işleminin kök hücreye zarar verme ihtimali de yüksektir.
Daha iyisi kemik iliğini tekrar can­landırmak için hastanın kendi kök hüc-
relerini kullanmamaktır. Yani kemik iliği bir tar-laysa bu tarlaya kendi malımız olan yerli tohum değil de ithal malı, yabancı tohum ekmektir. Bu­nun için tohumun tarlanın şartlarına uyması ge­rekir. Bunu anlamak için de çeşitli testler yapı­labilir. Bu durum insan vücudunda doku uyumu denen dokular arası benzerliklerin sağlanabil-mesiyle mümkündür. Doku uyumunu sağlayan
şey (eritrositler hariç) her hücrenin yüzeyinde bulunan yapılardır. Bu yapılar bağışıklık sistemi­nin vücuda ait hücreleri yabancı hücrelerden ayırt edebilmesini sağlar. Bu yapılarda en ufak farklar bile bağışıklık sisteminin hücreleri tara­fından (lenfositler) yabancı hücrenin tanınması ve reddedilerek vücuttan atılmasına yol açar. Doku uyum antijenleri (Majör Histocompatibility Antigens) olarak bilinen bu yapılar in­sanda 6. kromozomun üzerinde bulu­nan genler tarafından belirlenir. İnsan­da her kromozomdan iki tane vardır. Bunların birisi anneden, birisi babadan gelir. Bu durumda kardeşler arasında anne ve babalarından aynı kromozomu almış olanların doku uyumları da tam olacaktır. Bunun gerçekleşme olasılığıy-sa %25 tir. Bu olasılık rasgeledir. Tek kardeşi olup da doku uyumu tam olan kardeşler olabildiği gibi birçok kardeşi olup da hiçbiri arasında doku uyumu ol­mayan kardeşler de vardır. Doku uyum antijenlerini laboratuvarda belirlemek ve tanımlamak mümkündür. Bu şekilde doku uyum antijenleri birbiriyle tümüy­le uyumlu insanlar arasında kök hücre nakli yapmak mümkündür. Bu durumda bir lösemi hastasında normal kan yapı­mını sağlayacak kök hücreleri bile öldü­recek bir kemoterapi (bazen buna rad­yoterapi de eklenir) üzerine doku grubu
BlLIM ve TEKNIK 14 Ekim 2003
HÜCRE NAKLİ
tam uyumlu bir insanın kök hücreleri ve­rilerek kemik iliğinde yeniden kan yapı­mını sağlamak mümkündür. Buna allo-geneik kök hücre nakli denilir. Bu tür kan yapan kök hücre nakilleri -bu kök hücreler aynı zamanda bağışıklık siste­minin de kök hücreleri olduğundan- bir yerde yalnızca kan yapan hücrelerin de­ğil, aynı zamanda bağışıklık sisteminin hücrelerinin (lenfositlerin) de nakledil-mesidir. Bu nakil işlemi başarıyla sonla-nırsa, hasta (alıcı) tüm dokularıyla ken­disiyken kan dokusu ve bağışıklık siste­mi verici kaynaklı olacaktır. Buna Chi-mera (kimera) denilir. Chimera grek mi­tolojisinde başı aslan, gövdesi keçi, kuy­ruğu ejderha kuyruğu olan canavarın adıdır.
Ancak, doku uyumu tam olsa bile, nakledilen kök hücreler ve ondan kay­naklanan (vericiye ait) hücrelerle bu hücrelerin nakledildiği hastanın (alıcı) doku antijenleri arasında ufak yapı fark­lılıkları olabilir. Bu yapısal farklar alıcının bağı­şıklık sistemini oluşturan lenfositlerin nakledi­len kök hücreleri yabancı tanımasına ve reddet­mesine yol açabilir. Bu durum, nakledilen kök hücrelerin alıcıda tutunamaması ve dolayısıyla yeni kan yapımını başlatamaması demektir ki kendi kök hücreleri de ağır tedavilerle yok ol­muş hastada böyle bir durum felaket demektir. Bu nedenle hastanın kendisine başka bir insan­dan (çoğunlukla kardeşinden) nakledilen kök hücreleri her ne olursa olsun reddedememesi için hastanın bağışıklık sistemini tümüyle çö­kertmek ve yok etmek için hazırlayıcı tedaviler yapılır. Artık doku grupları arasındaki ufak te­fek farklar hasta tarafından algılanamayacak ve verilen başka bir insana ait kök hücreler hasta­da yerleşerek verici insanın özelliklerini taşıyan kan hücreleri üretilecektir. Bu arada -alıcının bağışıklık sistemi yok edildiği için- alıcı her tür­lü mikroplara ve bunların yarattığı enfeksiyonla­ra açık olacaktır. Bu durum, vericinin kök hüc­releri vericinin özelliklerini taşıyan bağışıklık sistemini yeniden inşa edene kadar sürecektir. Vericiye ait kök hücrelerden yeniden yapılan ba­ğışıklık sisteminin alıcıya alışması ve tam bir iş­levsellik kazanması, yaklaşık bir senelik bir za­manı gerektirir. Bu arada hastayı çeşitli mikrop­lara karşı korumak için etkili tedaviler yapılır. Ancak madalyonun bir de ters yüzü vardır. Kök hücre nakilleri yapılırken kök hücrelerle birlikte hastaya verilen vericiye ait lenfositlerin ya da vericinin kök hücreleri tarafından yapılan lenfo­sitlerin hastayı (alıcıyı) yabancı tanıması sonucu bu hücreler hastanın dokularını tahrip etmek üzere ona saldıracaktır. Buna yamanın (graft) ev sahibine (host) karşı yarattığı hastalık anla­mına Graft versus Host Hastalığı denir. Yani de­yim yerindeyse bu durum dağdan gelenin bağ-dakini kovmasıdır. Bu hastalık şiddetliyse hasta­nın ölümüyle sonuçlanabilir. Onun için bu has­talığı kontrol altında tutabilmek için vericiye ait
bağışıklık sistemi hücrelerini (lenfositleri) baskı­layacak tedaviler (immüno-süpresif tedaviler) yapılır. Aslında her musibetten bir de hayır do­ğar. Vericiye ait lenfositler alıcıya ait dokulara saldırırken alıcıda her şeye karşın yaşamını öy­le ya da böyle devam ettiren ve ileride hastalı­ğın nüks etmesine yol açacak kanser hücreleri­ni de yabancı tanıyarak onlara da saldırır. Çün­kü alıcıdaki kanser hücreleri de vericinin yaban­cı tanıdığı alıcıya ait doku grubu antijenleri ta­şımaktadır. Bu durum graft versus lösemi (ya da kanser) olarak bilinir. Graft versus lösemi, kan­serle yalnızca ilaç vererek değil fakat bağışıklık sisteminin hücrelerini de savaş alanına sürerek savaşmamızı sağlar. Bu nedenle başarılı bir al-logeneik kök hücre nakli sonrasında nüks olayı son derece azdır. Graft versus Host hastalığı başlangıçta vericinin lenfositleri tarafından ken­disine yabancı hissettiği alıcı dokularına karşı giriştiği hoyrat savaştır. Zaman içinde verici len­fositleri alıcı dokularını tanıyarak onlara bu ka­dar hoyrat davranmayacak, hatta bir süre sonra alıcı dokularını kendinden saymaya başlayacak­tır. Buna bağışıklık sisteminin toleransı (immü­nolojik tolerans) denir.
Allogeneik kök hücre nakli lösemiyle savaş­ta en radikal tedavi biçimi olarak görülse bile, hastayı en çok yıpratan çok ağır bir tedavi bi­çimidir. Bu nedenle bu tür tedavilerin yapılaca­ğı hastaların bu tedaviyi kaldıracak kadar genç ve dayanıklı olması beklenir. Son zamanlarda daha hafif tedavi yöntemleriyle aynı sonucu al­mayı, graft versus host hastalığıyla daha etkili biçimde başa çıkabilmeyi, graft versus lösemi etkisini ön plana çıkarabilmeyi, doku grubu tam uyumlu kardeşi olmayanlar için toplumda hastayla aynı doku grubundan ve kök hücresi­ni verebilecek gönüllüler bulmayı (kök hücre bankaları) sağlayacak yöntemler üzerinde çalı­şılmakta.
Yukarıda lösemi için anlatılanlar, kemik ili­ğinde kan yapımıyla ilgili diğer hastalıklar için
de geçerli sayılamaz. Her hastalığın tedavisi kendine özgüdür. Tedavide temel ilke, hastalığı değil hastayı iyi etmektir. Öyle hastalıklar vardır ki ilerlemeleri çok yavaştır, hastaya verdikleri rahatsızlık çok azdır, bu­na karşılık tedaviye dirençleri çok fazladır (kronik lenfositik lösemiler, bazı düşük dereceli lenfomalar, ba­zı myelodisplastik sendromlar, bazı myeloproliferatif hastalıklar). Bun­ların bazıları tesadüfen ortaya çıka­bilir. Bu durumlarda hastalığı mut­laka yok edeceğim diye saldırgan tedavilerin içine girmek hastaya faydadan çok zarar verir. Bu kişiler­de tedavi kararı ve tedavinin ne ola­cağı kişinin yaşına, fizik gücüne, di­ğer organlarının sağlığına, ayrıca başka hastalıklarının olup olmama­sına göre değişir. Bütün bu kriterle­re göre verilecek tedavilerin sağla­yacağı fayda kadar bu tedaviler do­layısıyla hastanın göreceği zararlar da değer­lendirilmelidir. Bu değerlendirme her hasta ve hastalık bazında yapılmalıdır. Ancak bu hasta­lıklar huy olarak her zaman yavaş seyirli olma­yabilir. Bir gün huy değiştirerek daha saldır­gan, çabuk ilerleyen şekillere dönebilir. Bu ne­denle yavaş seyirli, nispeten iyi huylu gibi görü­nen hastalıkları sürekli gözlem altında tutmak hem klinik muayenelerle, hem de laboratuvar tetkikleriyle hastalığın hangi aşamada olduğu takip edilmelidir. Burada amaç, işlerin kötüye gideceğine dair belirtiler görülür görülmez has­talığın hastayı fiziksel olarak düşkünleştirmesi-ne izin vermeden ileri tedavilere başlamaktır. Bunun için hastanın kendini kötü hissetmesini beklemeden düzenli aralarla hastayı değerlen­dirmek gerekir.
Bazı hastalıklarda durum acil müdahaleyi gerektirir. Örneğin lösemiler, bazı lenfoma çe­şitleri, bazı myeloma çeşitleri, aplastik anemiler bu grup hastalıklardandır. Hastalığın belirtileri­nin ortaya çıkması, doktorun tanıyı koyması ve tedaviye başlanması çok hızlı yapılmalıdır. Bu arada geçen zaman bile hastanın aleyhine işler ve durumu tedavisi zor bir konuma getirir. Bu tür hastalıklara tanı konulması bile zor olabilir. Bu nedenle doğrusu kan hastalıklarıyla ilgili ko­nularda bir kan hastalıkları uzmanına (hemato­log) görünmektir.
Hastalıkların ilk aşamada yapılacak tedavile­ri aşağı yukarı bilinir. Onun için ilk tedaviler derhal yapılabilir. Ancak burada önemli olan hastalığın yaygınlığı, hücresel özellikleri, hasta­lığı yapan genetik bozuklukların (kromozomlar­da oluşan değişiklikler) işin başında saptanması çok önemlidir. Bu ilk değerlendirmeler hastalı­ğın tedavisinde ileriki aşamalarda neler yapıl­ması gerektiği ve hastalığın ne kadar saldırgan olduğu konusunda bize bilgi verir. Bu nedenle de hastaların ilk değerlendirmelerinin bir hema­tolog tarafından yapılması önemlidir.
Ekim 2003 15 BİLİM ve TEKNİK