GOLLER, YİNE BAKTERİLERDEN Mİ GELECEK, YOKSA YENİ ANTİBİYOTİK VE TEKNİKLERDEN Mİ?
						gözüyle bakılıyor, kimsenin aklına bunların etkinliğinin tehlikeye girece­ği gelmiyordu. Bu nedenledir ki, İlaç şirketleri yeni antibiyotik geliştirme çabasından vazgeçtiler. Ancak, biz da­ha çok kullandıkça, bakteriler onlar­dan kurtulmak için mekanizmalar ge­liştirdiler ve daha çok direnç kazandı­lar. Mikrop dünyasının acı gerçeğiyle yüz yüze kaldık. Ama yine de hükü­metler, doktorlar, İlaç ve gıda endüst­rileri halk sağlığını korumak için yak­laşımlarını değiştirmedi. Sonuç olarak hayatımızı kurtaran İlaçları teker te­ker kaybettik. Yeni İlaçlar gelmeyince, eczane rafları neredeyse boş kaldı. Do­layısıyla tedavi masrafları ve zaman kaybı giderek arttı ve ne yazık ki bir zamanlar tedavi edilebilen enfeksiyon­lardan kaynaklanan ölümler görmeye başladık. Örneğin, tüberkülozun çok-		dirençlî türünün tedavisinde kullanı­lan ilaçlar, dirençsiz türünün tedavi­sinde kullanılan İlaçlardan yaklaşık 100 kat daha pahalı. Yüksek fiyatlar, dünyanın bazı kesimlerinde ilaçların ulaşılabilirliğini azalttı, tedavi şansını yok etti. 194O'lı yıllardan beri, antibiyotikle­rin yaşam sürelerini uzatma yolları aranıyor ve ilaç şirketleri, yeni mucize ilaçlar geliştirmeleri için destekleni­yor. Bakterilerin direnç mekanizmala­rı geliştirmeleri son derece doğal. An­cak, eski antibiyotiklerin bir kısmı, ne yazık ki kontrol edebileceğimiz neden­lerden etkinliklerini yitirdiler: ilaçların insanların tedavisinde ve tarım ve hay­vancılıkta aşırı tüketilmesi, uygun ol­mayan hastalıklar İçin kullanılması, ve kullanım şekillerine uyulmaması gibi. Şimdiki durum mu? Hastanelerde en-
			Günümüzde bakterilerin antibiyo­tiklere karşı geliştirdikleri direnç, İn­san sağlığı İçin en büyük tehlikeler­den birini oluşturuyor. Bu durum, bi-limadamlarını yeni antibiyotiklerin ya­nı sıra, bakterilerin antibiyotiklerin et­kisini azaltan ya da yok eden enzimle­rini baskılayacak bileşikler bulmak gi­bi çeşitli taktikler geliştirmeye itiyor. Ancak, ikinci antibiyotik çağında , ya­pılan yeni araştırma sonuçları uygula­maya geçirilene kadar, izlenmesi gere­ken en mantıklı yol, antibiyotikleri akılcı kullanarak, bakterilerin direnç geliştirme hızını yavaşlatmak ve hala kullanabildiğimiz az sayıdaki antibiyo­tiğin etkinliğini mümkün olduğu ka­dar korumak. Antibiyotiklere, yarım yüzyıl önce keşfedildiklerinde, hatta çok değil, beş on yıl öncesine kadar mucize ilaçlar
		BlLİM.vcTEKNİK 62 2003

		feksiyonlara neden olan bakterilerin yaklaşık % 70'i (belki daha da fazlası) bu enfeksiyonların tedavisinde sıkça kullanılan ilaçlardan en azından biri­ne dirençli. Bazılarıysa, elimizdeki tüm antibiyotiklere direnç geliştirmiş durumda. Bunların tedavisinde ancak ya deneme aşamasındaki ya da olduk­ça zehirli ilaçlar kullanılabiliyor. Direnç Geliştirme Yollan Antibiyotikler, hastaya zarar ver­meden bakteri hücrelerini öldüren ya da en azından büyümelerini yavaşla­tan bileşikler. Bir antibiyotiğin tek ba­şına tüm bakterileri etkilemesi müm­kün değil. Örneğin, eritromisin gibi, doğal penisilin ve makrolitler, bağır­sak bakterisi E. colive akrabalarını et-kileyemiyor. Neredeyse geçirimsiz olan, tüberkülozun sorumlusu Myco-hacterium tuberculosis'e, yalnızca bir avuç dolusu ilaç karşı gelebiliyor. Bak­terinin kendine özgü direnci, her bir antibiyotiğin spektrumunu belirliyor. Geniş spektrumlu antibiyotikler pek çok tür mikroba karşı etkiliyken, dar spektrumlular yalnızca birkaç türü kontrol altında tutabiliyor. Ancak, an­tibiyotiklerin varlığına karşın yaşama­ya ve çoğalmaya devam eden bakteri­ler de var. Aslında bazı bakteriler, an­tibiyotiklerin keşfinden çok daha ön­celeri, doğal ortamda bulunan antibi­yotiklere direnç geliştirmişler. Doğal olarak dirençli olmayanlarsa, bunu farklı yollardan gerçekleştirebiliyorlar. Ancak sözkonusu antibiyotik diren­cinden kasıt, belli bir İlaçla daha önce­leri öldürülebilen organizmaların, ay­nı İlacın bulunduğu ortamlarda artık gelişip büyümeye devam edebiliyor ol­ması. Bir hastanın kanında ve dokula­rındaki antibiyotik derişimi hastalık yapıcı organizmayı artık etkilemiyor­sa, bu türün direnç geliştirdiğine ka­rar veriliyor. Mutasyon ve gen aktarımı en iyi bi­linen direnç geliştirme yolları. Mutas-yonla bakterinin DNA'sında ya da ge­netik materyalinde değişiklikler olu­yor. Bu değişiklikler de bakterinin an­tibiyotiğe karşı savaşabilmesini ya da onu etkisiz hale getirebilmesini sağlı­yor. Pek çok dirençli organizma bu mutasyonlar sonucu ortaya çıkıyor.
					Bu, özellikle tüberküloza yol açan mikroplar için böyle. Beklenmeyen, di­renç sağlayan genlerin çok hızlı bir şe­kilde ortaya çıkıp birikmesi; kısa süre­de üç ya da daha fazla antibiyotiğe karşı dirençli türlerin oluşmasıyla so­nuçlanıyordu. Ayrıca, bazı bakterile­rin, doğal olarak antibiyotik üreten türlerdekiyle aynı direnç genlerine sa­hip oldukları da farkedildi. Gen aktarımındaysa, bakterilerin hızla üreyerek yeni nesil bakterilere dirençli genleri yaymaları sözkonusu. Bu şekilde dirençli genler kuşaktan kuşağa geçerken, ortaya farklı antibi­yotiklere direnç geliştirmiş çok-direnç-li türler de çıkabiliyor. Bakterilerin ay­rıca, yatay gen transferi yoluyla da genlerini birbirlerine aktarabildikleri biliniyor. Bu şekilde bakteriler, direnç­li komşu bakterileri sayesinde, antibi­yotik direnci kazanabiliyorlar. Direnç­li genler, mutasyona uğramış ya da doğrudan antibiyotik üreten türlerden yayılabiliyor. Bu tür genler de, tek bir hücre içinde toplanarak, çok-dirençli mikropları oluşturabiliyor. Direnç genleri genelde "plazmid" denen küçük DNA moleküllerinde ta­şınıyor. Ancak bakterilerde, antibiyo­tik direncini sağlayan genlerin yanı sı­ra, zararlı bileşiklerin girişini engelle­yen ya da bunları dışarı pompalayan savunma mekanizmaları da bulunu­yor. Bu mekanizmalar, belli sinyaller karşısında harekete geçerek, bakteri­leri kısa bir süreliğine pek çok İlaca karşı dirençli hale getirebiliyor. Örne­ğin E. colide bu mekanizmalardan en azından iki tanesi biliniyor. Bu hare-		kete geçirici sinyaller oldukça çeşitli: aspirinin aktif bileşeni salisilat, istilacı bakterileri öldürmek için beyaz kan hücrelerince salınan süperoksit radi­kalleri gibi. Bu sistemleri sürekli hare­ket halinde tutan mutasyonlar, sürek­li bir çoklu dirençle sonuçlanıyor. Zehir ve direncin, bakterilerdeki aynı mekanizmanın ürünleri olduğu da ortaya çıkmaya başladı. Zararlı bi­leşikleri bakteri hücrelerinden dışarı atan pompalar, hücreleri safra tuzla­rından da arındırabiliyor. Böylece, bakteri antibiyotiklerden korunduğu gibi, bağırsak sisteminde de yaşamaya devam edebiliyor. Bu çok dirençli bakteriler yüzünden hastalıkların çok daha uzun sürmesi, bu bakterilerin daha fazla insana bulaşıp yayılmasını ve salgın hastalıklara yol açmasını sağlıyor. Bu şekilde dirençli bakteri, hem zor denetleniyor hem de daha zararlı oluyor. Bakterilerin antibiyotiklerin karşı­sında yaşamda kalmalarını sağlayan başka bir stratejileri de var: Koloniler halinde bir araya gelerek biyofilm oluşturmak. "Mikrop şehri" denebile­cek, bu karmaşık, çok katlı ve pek çok türü barındıran yapılar, bakterilerin hareketsiz, nemli bir yüzeye tutunma-larıyla gelişiyor. Biyofilmler, geliştir­dikleri mekanizmalarla, bağışıklık sis­teminden kolayca kurtulabiliyorlar ve bağımsız dolaşan hücreleri çok çabuk yok edebilecek kimyasal işlemleri atla­tıp hayatta kalabiliyorlar. Dolayısıyla, neden oldukları enfeksiyonlar da ol­dukça inatçı oluyor. Biyofilmlerin ge­lişmesi oldukça yavaş olmasına karşın,
								BİLİM vc TEKNİK

Yeni Direnç Örnekleri En rahatsız edici direnç vakaların­dan biri, özellikle hastanelerde pek çok enfeksiyona neden olan Staphilo-coccus aureus'un bir türünün de van-komisine direnç kazanması. Çünkü vankomisine, enterococcus ve staphi-lococcus'un neden olduğu enfeksi­yonlara karşı son silah olarak bakılı­yordu. Vankomisin dirençli entero­coccus, zaten bir halk sağlığı sorunu­na dönüşmüş durumdaydı ama yakın zamana kadar ilaç S.aureus'dı karşı etkiliydi. Ancak 2002 Temmuz'unda, bu tehlikeli mikrobun ilk vankomisin dirençli türünün ortaya çıkışı doğru­landı.

neden oldukları enfeksiyonların tek­rarlama riski çok ve kökünden yok edilmeleri oldukça zor. Biyofilmlerdeki küçük alt topluluk­lar, antimikrobiyal maddelerin varlığı­na dayanabiliyor ve antimikrobiyaller ortamdan çekildiklerinde, büyüyüp gelişmeye devam ediyorlar. Gerçek bir dirençten çok, bir inada benzetilen bu durum, antibiyotik tedavilerinin başa­rısız olmasına neden oluyor, özellikle de biyofilm, protez ya da sonda gibi yabancı cisimlere yapışmışsa. Bu İnat­çılığın mekanizması tam olarak bilin­miyor; ancak antibiyotiğin biyofilmin içine yavaşça yayılması, bazı hücrelere savunma mekanizmalarını çalıştırma­ları için yeterli süre veriyor. Biyofilm- Akılcı Kullanım

ler aynı zamanda, dirençli genlerin ak­tarılması amacıyla, yatay gen transferi için de İdeal ortamlar. Ancak, bîyofilm-lerin yapısının ayrıntılarını öğrenmeye başladıkça, onları altetme yönünde umudumuz da artıyor. örneğin, yakın zamanda, pseudomonas aerugino-sa'nın biyofilm oluşumuyla, antibiyo­tik direnci ve hassasiyeti arasındaki ilişkiyi düzenleyen bir proteini keşfe­dildi. P. aeruginosa'nm enfeksiyona neden olan türlerinin biyofilm oluştur­ma yeteneği ne kadar fazlaysa, genle­rinin İlaca dirençli olma olasılığı o ka­dar az oluyor. Ayrıca, biyofilm oluştu­ran türlerin, oluşturmayanlardan fark­lı olarak, plazmid taşımadıkları da far-kedildi.

Antibiyotik kullanımı antibiyotik direncini ar­tırdığından, tüm dünyada bu ilaçların tüketim hı­zının önüne geçilmesi gerekiyor. Akılcı kullanım

etkinliğini azaltıyor, hatta yok ediyorsa, hayvan­larda büyüme düzenleyici olarak kullanılan antİ­mikrobiyal maddelerin kullanımına son verilme-

sini önermişti. 1998'deyse Avrupa Birliği, insan­larda kullanılan antibiyotiklerin, hayvanlarda kul­lanımını yasaklamıştı.

için verilen savaşlardan bazıları kaza­nılmış durumda. Dünya genelinde di­ğer ilaçların satışı artarken, antibiyo­tik satışları azalıyor. Antibiyotik kulla­nımına yönelik yasalar çıkartılıyor ya da değiştiriliyor. Aynı amaçla antibi­yotiklerin tarımda bilinçsizce ya da serbestçe kullanımı da engellenmeye çalışılıyor. İnsanların tedavisinde kullanılan­dan çok daha fazla antibiyotik, yıllar­dır çiftlik hayvanlarının büyümesini hızlandırmak için yemlere ekleniyor, meyve ağaçları ve diğer sebze ve ta­hıllara da böcek ilacı olarak püskürtü­lüyor. Örneğin ABD'de, Gıda ve İlaç Dairesi'ne göre, insanları tedavi et­mekte kullanılan antibiyotiğin yakla­şık 10 katı tarım ve hayvancılıkta kul­

Antibiyotiklerin akılcı kullanımı için gösterilen çabalar, genelde akademik etkinliklere dayalı. Bura­larda yapılan konferansların ve ya­yınların, pahalı ilaç reklamlarıyla ve ilaç şirketlerinin doktorları her çe­şit antibiyotiğin reçetesini yazmaya iten strateji [eriyle rekabet etmesi gerekiyor. Bu nedenle, dünya ça­pında antibiyotik kullanımının kısıt­lanmasını sağlamak için, ilaç şirket­lerini de düzenlenen kampanyalara dahil edebilmek çok önemli. Bu da, araştırmaların, hızla gelişen diren­cin ilaç sektörünü de olumsuz etki­leyeceğini kanıtlamasına bağlı. Aslında pek çok kanıt, antibiyo­tik kullanımının, bakterilerde di­renç gelişimini ve bu direncin kısa

lanılıyor. Bu uygulamalar, enfeksiyon sıklığını azaltsa da aslında çiftçilerden çok ilaç şirketlerine yarıyor. Kötü olan, antibiyotiklerin umarsızca kullanımının, hayvanlarda da bakteri direncine neden olması ve oluşan dirençli genle­rin gıdalarla insanlara da aktarılması. Örneğin florokinolon dirençli kampilobakter'in neden ol­duğu enfeksiyonların çoğunun, büyük olasılıkla florokinolon antibiyotiklerinin kümes hayvanla­rında kullanımına bağlı olduğu saptanmış. Bu yüzden, hayvan yemlerinin antibiyotiklerden arındırılması, zafer için önemli bir adım. Elbette hayvanlarda ortaya çıkan enfeksiyonlar için vete­rinerlerin de antibiyotiğe ihtiyacı olacak; ancak, en azından insanlar için kritik önem taşıyanların hayvanlarda kullanımına izin verilmemesi gereki­yor. Tavuk üreticileri, sağlıklı hayvanlarda antibi­yotik kullanımını azaltmaya başlamış, çünkü baş­lıca fast-food şirketleri tıbbi öneme sahip antibi­yotiklerle beslenmiş tavukları satın almama kara­rı vermişler. 1997'de Dünya Sağlık Örgütü (WHO), insanlar için kullanılan antibiyotiklerin

sürede yayılmasını sağlayan "seçici baskıya" neden olduğunu gösteriyor. Antibiyotik­ler, mikropları seçici baskıyla ölmeye ya da adapte olmaya zorluyor. Adapte olanlar, başka bakterilere de aktarabildikleri direnç genlerini taşıyorlar. Ayrıca, antibiyotiğe dirençli genler, diğer yararlı özellikleri kodlayan genlere de fizik­sel olarak bağlı olabiliyorlar. Bu özelliklerden bi­rini tercih eden seçici baskı, ona yakın olan di­ğerlerini de çaprazlama seçiyor. Yani, antibiyo­tiklere dirençli genleri taşıyan bakteriler, dezen­fektanlardan, diğer zehirli bileşiklerden ve ozon gibi çevresel streslerden de korunabiliyorlar. Diğer yandan, direncin çok ender olarak kay­bolduğunu gösteren bir sürü çalışma, akılcı kul­lanım politikalarından, direnç problemini çözme­ye yönelik sonuçlar beklemememiz gerektiğini, bu uygulamaların yalnızca yeni direnç mekaniz­malarının doğuşunu yavaşlatacağını gösteriyor. Yani, bu strateji ancak, daha büyük stratejilerin bir parçası olarak kabul edilebilir.

BİLÎM ve TEKNİK 64 Temmuz 2003

Geçtiğimiz 15 yıl boyunca yoğun bir şekilde kullanılan florokinolon ai­lesi de tehlikede olanlardan. Bu grup­taki ilk İlaçlardan biri, antraks (şar­bon) bakterisi Bacillus anthracis'a. karşı etkili tek İlaç sanılan, meşhur siprofloksasin. Artık, yeni kuşak floro-kinolonlar var. Bunlar, penisilin ve eritromisine karşı giderek dirençli ha­le gelen ve solunum yolları enfeksi­yonlarına neden olan Streptococcus pneumoniae gibi bakterilere karşı kul­lanılıyorlar. Florokinolonların ilginç özelliği, bunlara oluşan direncin, anti­biyotiklerin hedeflediği enzimleri kod-layan genlerdeki mutasyonlardan kay­naklanması ve bu genlerin yatay ola­rak transfer edilmesinin oldukça güç olması. Ancak 2002'de, bir gram nega­tif bakteride, bir plazmidin neden ol­duğu, İlk florokinolon direnci belirlen­di. Plazmidin kodladığı proteinin, he­deflenen enzimi ilaçların etkisinden koruyabileceği keşfedildi. Bu meka­nizmanın florokinolon dirençli bakte­riler arasında ne kadar yaygın olduğu ve ne kadar başarılı olacağı henüz bi­linmiyor; ancak görülen o ki, bakteri­ler yaşama bağlanmak için yatay gen transferinde yeni yollar buluyorlar. İmipenem ve meropenem, yalnızca hastanelerde ciddi enfeksiyonların te­davisinde kullanılan, çok geniş spekt-rumlu İki antibiyotik. Yakın zamana kadar bu ilaçlar, çoklu direnç göste­ren bakterilerin neden olduğu ciddi enfeksiyonlara karşı çok değerliydiler. Ancak, sayıları gittikçe artan türleri, son umut olan antibiyotikleri bastırma yönünde yavaş yavaş gelişiyorlar. Bu tür bakterilere örnek olarak Pseudo-monas aeruğinosa ve Klebsiella pne-moniae gösterilebilir. Bu fırsatçı bak­teriler, hastanın bir yarası olduğunda ya da bağışıklık sistemi zayıfladığında, kendilerini gösteriyor. Tüberküloz tedavisi için de yeni ilaçlara ihtiyaç var. Yıllar boyunca en azından gelişmiş ülkelerde bu hastalı­ğın artık yok olduğu düşüncesiyle, ye­ni bir tüberküloz İlacı bulmak için ne­redeyse hiç çaba harcanmamıştı. An­cak 1990'ların başında, vakalardan yaklaşık %10'unun iki ya da daha faz­la İlaca dirençli çıktığı New York City salgınından sonra, tüberküloz yeniden dikkatleri üzerine çekti. Mycobacteri-um tuberculosis, birkaç tabakadan olu­şan bir hücre duvarıyla çevrili, oldukça

dayanıklı bir mikrop. Bu tabakalardan birinin, pek çok ilacın hücre içine gir­mesini engelleyen, balmumunu andı­ran bir yapısı var. Pek çok antibiyotik­ten korunmalarının başka bir nedeni de, bağışıklık sistemi hücrelerinin için­de ve oldukça yavaş gelişmeleri; bu yüzden de tedavisinin çok uzun süre (ortalama 6 ay) kesintisiz sürdürülme­si gerekiyor. Yakın zamana kadar dört beş tüberküloz ilacı yararlı olabiliyor­du; özellikle de iki ya da üçü birleştiri­lerek kullanıldığında. Ancak çoklu di­renç geliştikçe, seçenekler de tüken­meye başladı. Tüberküloz, dünya ça­pında yılda yaklaşık 2 milyon İnsanın ölümüne yol açmakla birlikte, yoksul kesimin hastalığı olarak kabul ediliyor. Bazı bilimadamları, direnç evrimi­nin bakteriyel plazmidlerin biyolojisi­ne bağlı olduğunu savunuyorlar. 20 yıl kadar önce, plazmidlerini kendili­ğinden kaybeden bakteri hücrelerinin yaşamda kalmalarını engelleyen, kar­maşık bir sistem keşfedilmişti. Plazmi­din taşıdığı iki genden oluşan bu sis­temde, genlerden biri zehirli bir prote­ini, diğeriyse bu proteinin üretimini engelleyen bir RNA kodluyor. Plazmid hücrenin içindeyken zehirli protein asla üretilmiyor. Ancak plazmid kay­bolduğunda, zehirli proteini kodlayan mesajcı RNA, baskılayıcı RNA'dan da­ha fazla yaşıyor. Sonuç olarak, prote­in üretiliyor ve hücre ölüyor. Bilima­damları, benzer sistemlerde, plazmid kaybolduğunda antibiyotiklerin hücre­yi öldürebileceğini söylüyorlar. Belki de unutulmaması gereken şey, çoğu antibiyotiğin bakteriler İçin asla yeni bir madde olmadığı. Antibi­yotik çağından önce toplanan bakteri örneklerinin hemen hiçbiri antibiyo-

tiklere dirençli değil. Ancak, bazı bili­madamları, penisilin gibi bakteri hüc­re duvarı sentezini engelleyen antibi­yotiklerini etkisiz kılan enzimleri sağ­layan genlerin ya da bunlara çok ben­zer enzimlerin milyonlarca yıldır plaz-midlerde bulunduğunu söylüyorlar. Bu bilimadamlarına göre, plazmidlerle antibiyotikler arasındaki ilişki insanlı­ğın kendisinden çok daha eski zaman­lara dayanıyor. İnsanların tek yaptığıy-sa, fazlaca anibiyotik kullanarak, bu türden etkileşimleri çok daha sık rast­lanan bir olay haline getirmek. Yeni İlaç Arayışları Son zamanlara kadar yeni antibiyo­tik arama çalışmaları, 40 yıllık strateji­lerle yapılıyordu. Bu yöntemde, bitki, hayvan ve bakteri özleri ya da sentetik moleküller gibi birkaç kaynaktan alı­nan bileşikler, seçilen mikroorganizma­ların büyümesini engellemeleri açısın­dan test ediliyordu. İncelenmeye değer bulunan bileşikler, gerek aktif bileşe­nin izolasyonu, gerekse kararlılık ve zehirlilik açısından daha fazla inceleni­yordu. Aralarından umut veren mole­küller ya da bunların biraz değiştirilmiş formları, öncelikle klinik öncesi sonra da kinik denemelerde kullanılıyordu. Bunların hareket mekanizmalarının ya-nısıra bakteriler ve insanlarla etkileşim­lerini kapsayan diğer önemli ayrıntıları, ilaçlar kullanıma girdikten sonra keşfe­diliyordu. Kuşkusuz pek çok açıdan ba­şarılı olan bu stratejiyle, yalnızca bakte­rilerin büyümesini tümüyle durduran ya da öldüren bileşikler keşfedilmişti. Bakterinin kendisine zarar vermeden, yalnızca zarar verici yetilerini kısıtla­yan bileşikler gözden kaçmıştı.

BİLİM VE TEKNİK

Temmuz 2003

1970'lerde enfeksiyonlarla savaşta ilk adımın, zararlı bakterilerin dokulara yapışmasını engelleyen bileşikler oldu­ğuna inanılmış, ancak bu konuda ya­pılan çalışmaların sonuçları tutarlı ol­mamıştı. Şimdiyse, enfeksiyon sırasın­da devreye giren genler, yeni teknolo­jiler sayesinde belirlenebiliyor. Yeni enfeksiyon giderici ilaçlar için bu gen­ler İdeal hedefleri oluşturuyor. Bu İlaçların, hâlâ kullanılmakta olan anti­biyotiklere oranla önemli avantajları olabilir. Ancak, hangi genlerin uygun hedef olduğunu belirlemek ve etkin­liklerini saptamak gerçekten zor. Ze­hirli genler, genelde laboratuvar ko­şullarında devreye girmiyor. Ayrıca, zehiri engellemek enfeksiyonları önle­mek için sağlam bir yol olsa da, hare- Eski ve Yeni Antibiyotikler Bugün 5000'den fazla antibiyotik madde biliniyor. Sürekli üretim ve kararlılıkta yaşanan sorunlar zamanla çözüldü ve antibiyotikler ucuz ve güvenilir ürünler haline getirildi. Enzim fa­aliyetlerine dayalı ilk antibiyotik grubunu, 1944'te başlıca amino asitlerden oluşan ikinci grup, peptid antibiyotikler izledi. Daha sonra metisilinler, vankomisinler, aminoglikosidler, makrolidler, cephalosporinler, kinolonlar, lipo-peptidler, glikopeptidler ve diğerleri yola çıktı. Mutasyon, canlıların çeşitli koşullara uyum sağlamalarına neden olan seçici baskıyı şart koştuğundan, bakterilerin direnç geliştirerek antibiyotiklere uyum sağlayacakları aslında tah­min edilmeliydi. 1990-1998 yılları arasında belgelenen bakteri direnci sayısı 30.000'lerden 50.000'lere çıktı. 1962'den yakın zamana ka­dar yalnızca var olan antibiyotikler üzerinde kü­çük değişiklikler yapılması, bu artışı körükledi. Çünkü bakteriler bir ürüne geliştirdikleri diren­ci çok kolay bir şekilde tüm sınıfa uyguladılar. "Yeni" olarak nitelendirilen eski kimyasalla­rın hafifçe değiştirilmiş formları arasında 1950'lerde keşfedilen cephalosporinlerin üçün­cü ve dördüncü kuşakları, 1940'lardan gelen aminoglikosidlerin ikinci kuşakları, ve 50 yıl önce keşfedilen makrolidlerin yeni versiyonları yer alıyor. Patenti 196O'lı yıllarda alınan kino-lonların gelişmiş türevi olan florokinolonlar da 1980 başlarında pazara ulaşmıştı. Eski ilaçları geliştirme stratejisi hâlâ devam etse de, tehditler, araştırmacıları ve ilaç şirket­lerini yaklaşık 20 yıl süren uykudan uyandırdı ve daha önce hiç kullanılmamış, tümüyle yeni bileşikleri bulmaya itti. Gerçekten yeni olan ilaçlar arasında oksazolidinonlar ve evernino-misinler yer alıyor. Bu ilaçlar, pneumococcus, enterococcus ve staphilococcus gibi gram pozitif patojenlerin neden olduğu enfeksiyon­ları hedef alıyor.

Şimdilerde, hastalık yapıcı bakteri­lerin tam genom dizilimlerine ulaşma­ya başladıkça, bunlara dayalı yeni yöntemler geliştirilmeye başlandı. DNA ve protein dizilimleri, zehirli bakterilerdeki olası ilaç hedeflerini gösterebilir. Bu hedeflerin, insanların ve diğer memelilerin genomlarında bulunmaması gerekli. Ancak, seçilen hedeflerin laboratuvarlarda onaylan­ması ve bakteri proteinlerinin belirli etkinliklerini engelleyen bileşikleri belirlemek amacıyla, tahlil yöntemle­rinin de geliştirilmesi gerekiyor. Aday bileşikler, kararlılıklarının ve etkinlik­lerinin artırılması amacıyla biraz de­ğiştirilebilirler. Araştırma, çok sayıda bakteri türünce paylaşılan hedefler bulunarak geniş spektrumlu ajanlara ya da yalnızca birkaç organizmada bulunan hedeflere bakarak dar spekt-rumlulara doğru yöneltilebilir. Minya­tür ve robot teknolojisindeki gelişme­ler, deneysel bileşiklerden çok küçük miktarlar kullanılarak birkaç gün ya da saat içinde eleme yapmaya olanak sağlıyor. Bu stratejilerden doğan yeni antibakteriyel ajanlar, klinik deneme­lere girmek üzere. Genom çalışmaları, aşı araştırma­larına da yardımcı olabilir. 2000 yılın­da menenjite neden olan Neisseria meninğitidis'm genomunun ortaya çıkarılması, bu organizmaya karşı ge­lebilecek aşı adaylarının belirlenebil-mesini sağladı. Bu tür cabalar sonu-

henüz antibiyotiklerle ~                  karşılaşmamış bakteri

Başlangıçta pek de dirençli olmayan bakteriler, çeşitli aşamaIardaki gen aktarımları ve mutasyonlarla çoklu-direnç geliştirerek yollarına devam ediyor.

cunda henüz bir aşı geliştirilememiş olmasına karşın, yaklaşım oldukça umut verici. Mikroplan öldürmeye çalışmaktan-sa zararlı etkilerini yok etme fikri, es­ki bir fikir olsa da yeni teknolojiler bu fikri de uygulanabilir hale getiriyor.

BİLİM ve TEKNİK 66 Temmuz 2003

			Kim Ne Yapabilir?
							gellemede önemli bir önlem. Daha önceden ol­duğumuz aşıların geçerliliğini koruyup koruma­dığını soruşturmakta, özellikle grip ve zatürree aşılarını yaptırmakta yarar var. Sebze ve meyve­leri iyi yıkamak, çiğ yumurta, az pişmiş et ve özellikle kıymadan kaçınmak ve gıdaları uygun ısılarda saklamak gerekiyor. Çünkü kesim ve pa­ketleme işlemleri sırasında hayvanların üzerinde kalan bakteriler, mutfaklarımızın yolunu tutuve-riyor. Pişirme işlemi çoğunu öldürse de, az pişi­rilmiş etler hâlâ bakterilere ev sahipliği yapıyor. Ayrıca çiğ et, tavuk ve balıkla temas eden diğer gıdalar da bakterilerden nasibini alıyor. Çoğu kimse, bu bakterilerden dolayı hafif ve orta şid­detli rahatsızlıklara yakalanıyor. Ancak, hastala­nan insanlara, hayvanlarda kullanılana benzer ilaçlarla tedavi uygulanacağından ve dirençli bakteri bu kişiye zaten geçmiş olduğundan, ilaç etkili olamıyor. Doktorlar, yazdıkları antibiyotik reçetelerini kısıtlayabilirler. Mümkün olduğu kadar dar spektrumlu antibiyotikleri önerebilir, geniş spektrumlu ilaçları, eski ilaçlara direnç göste­ren enfeksiyonlara saklayabilirler. Her hasta muayenesinden sonra ellerini yıkayabilirler. Hastaları antibiyotik direnci riski konusunda bilgilendirebilirler. Hastaların gerekli aşıları yaptırmalarını sağlayabilirler. Her durumda ya-pılamasa da kültür ve etkinlik testleriyle, enfek­siyonun bakteri kaynaklı olduğunu kesinleştire-rek reçete verebilirler. Hastanelerse, hastane personelinin daha sık ve uygun şekilde ellerini yıkamasında ısrarcı davranabilir, buraları sağlığa daha uygun bir du­ruma getirmek için çalışabilir, dirençli enfeksi­yon taşıyan hastaları daha çabuk belirleyerek, diğer hastalardan ayırabilirler. mantığının nasıl bir şey olduğunu ga­yet iyi biliyoruz; ama elimizde onları uysallaştırmak için kullanabileceğimiz moleküler mekanizmalara ait bilgiler de var. Hastaların, doktorların, araştır­macıların, ilaç şirketlerinin, tarım ve hayvancılık sektörünün ve bizlerin, elimizdeki silahların değerini bileme­miş olmaktan ders almamız ve bakte­rilerin bir kez daha kitleleri öldürür hale gelmesini önlemek için hep bir­likte çalışmamız gerekiyor. Maçın ilk yarısında karşı takıma ezildik. Umalım ki, ikinci yarıda atacağımız goller ma­çı kazanmamızı sağlasın. Meltem Y. Coşkun Kaynaklar: Amâbile-Cuevas,C,F., "New Antibiotics and New Resistance", Ameri­can Scientist, Mart Nisan 2003 lıttp://www. fda.gov http ://www. cspinet.org/ar/ http://www.acponline.org http://europa.eu.int/cormm/researcli/qLialitv-of-life/wondersli-fe/ project 10_en.htm I
		Toplum sağlığı açısından bakıldığında, anti­biyotiklerin gereksiz kullanımı oldukça tehlikeli ve bir o kadar da maliyetli. Oysa, çok az yan et­kileri olduğundan, çoğu antibiyotiğe, yararı do-kunmasa bile zararı olmayacak ilaçlar gözüyle bakılıyor ve tereddüt etmeden bolca kullanılı­yor. Örneğin sık seyahat edenlere ishal önleyici antibiyotikler yazılıyor. Pek çok hastanenin acil servisinde, daha bir enfeksiyonun varlığı bile be­lirlenmeden antibiyotik uygulanıyor. Bu tür uy­gulamaların kişiye yararı olmasa bile, dirençli bakterilerin yararına olduğu kesin. Bakterilerle savaşta o kadar katıyız ki, bize sıkıntı veren bu organizmları tümüyle yok etmek için antibiyotiklere yüklenip duruyoruz. Tıpkı pek çok temizlik ürününe dezenfektan katma çabamızda olduğu gibi. Oysa bazı sağlık uzman­larına göre antibakteriyel sabunların ya da de­terjanların kullanımının toplum sağlığına yararlı olduğu yönünde bir kanıt bulunmuyor. Bu uz­manlar, iyi bir sabun ve suyun pek çok durum­da yeterli olacağı, antibakteriyel ürünlerin has­tane ortamlarına, hastaneden yeni çıkmış hasta­lara ve bağışıklık sistemi tehlikede olanlara sak­lanması gerektiğini düşünüyorlar. Gerekli durumlarda antibiyotik kullanırken de uymamız gereken kurallar var. İlacı aldığımız süre boyunca kendimizi iyi hissetmeye başlasak bile, önerilen zamandan önce ilaç alımını bırakmamalı ve belirlenen saat­lerde almaya özen göstermeliyiz. Aksi halde, te­davinin etkinliğini azaltmış, bakterinin de direnç geliştirme olasılığını artırmış oluruz. Ayrıca, ge­lecekte bu ve diğer ilaçların tedaviye yanıt ver­mesini de engelleriz. Çünkü, dozu tamamlanma­mış antibiyotikler, bakterilerin canlı kalmasına ve enfeksiyonun tekrarlamasına neden olur. Üs- kete geçmiş bir hastalık yapıcıdan kur­tulmak için yeterli değil. Öldürücü ol­mayan bu ilaçların etkinliklerini dene­mek bile, bakterilerin büyüyüp büyü­mediğini kolayca izlemek mümkün ol­mayacağından, tümüyle yeni teknoloji­ler gerektirecek. Ayrıca, zehir baskıla­yıcıların yalnızca birkaç organizmayı etkileyecek dar bir spektrumu olaca­ğından, genelde iki üç gün alan enfek­siyon türünü belirleme yöntemlerinin da geliştirilmesi gerekecek. Direnç savaşında, dirençli genleri taşıyan plazmidler de hedef olarak be­lirleniyor. Bu konuda, tıp dünyasına yeniden dönüş yapan bakteriyofajların (bakterilere saldıran virüsler) önemli katkısı olacak gibi. Bilimadamları, as-korbik asitin (C Vitamini) bakteriyofaj­ların kopyalanmasını durdurduğunu gösteren eski çalışmalara dayanarak ve bakteriyofajlarla plazmidlerin DNA' larının birbirine çok benzediğini			telik canlı kalan bakteriler en dayanıklılarıdır. Yani, ikinci enfeksiyon, ilkinden daha şiddetli geçer. Ayrıca oluşan dirençli bakteri, hastanın ait olduğu topluluğa da geçebilir. Bu durumda en fazla risk taşıyanlar hastane çalışanları, ev­lerde hastabakıcılık yapanlar ve insanların sık sık hastalandığı ortamlarda bulunanlar. Bu in­sanların vücudunda dirençli mikropların oluşma­sı olasılığı oldukça fazla. Daha çabuk iyileştireceği düşüncesiyle dok­torlardan ısrarla antibiyotik istenmesinin anlam­sızlığına birkaç örnek verelim: Boğaz ağrılarının çoğu virüs kaynaklıdır. Yalnızca yaklaşık %15'i Streptococcus kaynaklıdır. Boğaz kültürüyle, ra­hatsızlığın bakteri kaynaklı olup olmadığı ve hangi antibiyotiğin işe yarayacağı belirlenebilir. Öksürük ve bronşit de çoğu zaman virüs kaynak­lıdır. Çocuklarda sıkça rastlanan kulak enfeksi­yonlarının da antibiyotik gerektirmeyen pek çok çeşidi vardır. Çocuklar soğuk aldığında, kulakta su birikir ve bu genelde hiçbir tedaviye gerek kalmadan kendiliğinden kaybolur. Genelde ateş, iştahsızlık, tedirgin uyku, ağrı gibi belirtilerle birlikte gelişmediği sürece, antibiyotiğe gereksi­nim duyulmaz. Ancak, viral gibi başlayanlar bir-kaç gün sonra bakteriyel enfeksiyonlara da dö­nüşebilir. Sinüs enfeksiyonları da virüslerden kaynaklanabilir. Sarımsı ya da yeşilimsi burun akıntısı da, her zaman için bakteriyel bir enfek­siyonun habercisi değildir. Antibiyotikleri düzenli ve gerekli yerlerde kullanmaktan başka yapabileceğimiz şeyler de var. Örneğin, eski reçetelerden kalma antibiyo­tikleri başka hastalıklarda kullanmamak ve bun­ları tanıdıklarla paylaşmamak gerekiyor. Elleri­mizi sık ve iyice yıkamak, elbette taşıdığımız di­rençli bakterilerin başkalarına bulaşmasını en- göz önüne alarak, askorbik asitin anti-plazmid faaliyetlerini incelemişler ve oldukça iyi sonuçlar almışlar. Benzer faaliyetlerde bulunabilecek bileşikleri araştırdıklarındaysa, ilginç ilaç adayla­rına ulaşmışlar. Bu yaklaşım belki yal­nızca birkaç plazmid-bakteri bileşimin­de yararlı olabilecek; ancak, dar spekt-rumlu ilaçlar bile tehlikedeki hastalan tedavi ederken çok değer kazanıyor. Ayrıca, bazı zehir belirleyici etkenler, özellikle plazmidlere bağlı. Bunların kararlılığını bozmak yararlı olabilir. Örneğin, antraks'a neden olan Bacil­lus anthratis'le, neredeyse tümüyle zararsız toprak bakterisi Bacillus cere-us arasındaki ana fark, zehirli bir plaz-mid. Bu plazmid, araştırmalar için sı-radışı bir hedef olabilir. Bakterilere karşı verilen savaşta, antibiyotiklerin ilk keşfedildikleri yıl­larda sanılanın tersine, ağır bir yara al­dık. Artık, dayanıklı bakterilerin düş-
								temmuz 2003 BİLİM ve TEKNİK